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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>神经纤维瘤病I型</strong>（Neurofibromatosis Type 1, NF1），又称冯·雷克林霍曾病（von Recklinghausen disease），是一种由 <strong>NF1 基因</strong>突变引起的常染色体显性遗传性神经皮肤综合征。NF1 基因编码的神经纤维素（Neurofibromin）是 RAS 通路的关键负调节因子；其功能缺失会导致 RAS/MAPK 通路过度激活，进而诱发全身多系统肿瘤及发育异常。临床特征以皮肤<strong>牛奶咖啡斑</strong>、多发性神经纤维瘤、虹膜 Lisch 结节及骨骼畸形为代表。NF1 发病率约为 1/3000，虽然通常被视为良性过程，但部分患者可转化为恶性外周神经鞘瘤（MPNST）。2020 年以后，以 <strong>Selumetinib</strong> 为代表的 MEK 抑制剂的获批开启了该病靶向治疗的新时代。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">NF1 · 基因与疾病档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Neurofibromatosis Type 1 Profile</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                    [[文件:NF1_Clinical_Signs.png|120px|NF1 典型临床特征]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">RAS 通路抑制缺陷</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">致病基因</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>NF1</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">17q11.2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">4763</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">7765</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P21359</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~320 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">遗传方式</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">常染色体显性</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">主要靶向药</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #1e40af;">Selumetinib</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：失去控制的 RAS 引擎</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        NF1 蛋白（Neurofibromin）在细胞内扮演着“信号制动器”的角色，其致病逻辑如下：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>RAS-GAP 活性：</strong> Neurofibromin 包含一个核心的 GAP（GTPase-activating protein）结构域，其功能是加速活跃状态的 RAS-GTP 转化为失活状态的 RAS-GDP。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>通路级联效应：</strong> 当 NF1 发生功能丧失型突变时，RAS 维持在持续激活状态，下游的 <strong>RAF-MEK-ERK</strong>（MAPK通路）及 <strong>PI3K-AKT-mTOR</strong> 通路过度活跃。这直接导致了细胞增殖失控和凋亡抑制。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双击假说：</strong> 虽然 NF1 是显性遗传（杂合突变），但肿瘤的形成（如神经纤维瘤）通常遵循 Knudson 的“双击假说”，即局部组织发生了第二次体细胞突变或杂合性丢失（LOH）。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：多系统受累表现</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">系统/类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">特征表现</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床关注点</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">皮肤表现</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">牛奶咖啡斑 (CALMs)、腋窝/腹股沟雀斑</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">>6处直径>5mm(幼年)或>15mm(成年)的咖啡斑。需与 <strong>[[CMMRD]]</strong> 鉴别（CMMRD 家族史更重，多早发恶性癌）。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">眼科特征</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">虹膜 Lisch 结节、视路胶质瘤 (OPG)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Lisch 结节是 NF1 的特异性体征。OPG 在 6 岁以下儿童中高发，可能导致视力丧失。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">周围神经肿瘤</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">皮肤神经纤维瘤、丛状神经纤维瘤 (PN)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PN 具有侵袭性，可导致毁容、疼痛及功能障碍，约 10% 会转化为恶性 <strong>MPNST</strong>。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">骨骼异常</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">蝶骨发育不良、胫骨假关节</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">特征性骨骼损害是 NF1 的主要诊断准则之一。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：从手术到靶向精准干预</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MEK 抑制剂 (Selumetinib)：</strong> 
            <br>第一个获批用于 2 岁及以上、伴有症状且不可手术的<strong>丛状神经纤维瘤 (PN)</strong> 的靶向药。临床研究显示可使约 70% 的患儿肿瘤体积缩小。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>多学科管理 (MDT)：</strong> 
            <br>涉及神经外科、肿瘤内科、皮肤科及眼科。重点在于 OPG 的监测和 PN 的早期干预。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>恶性变预防：</strong> 
            <br>对于快速增大、持续疼痛或质地变硬的包块，需高度警惕 MPNST 的可能，应及时行 PET-CT 和活检。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[CMMRD]]：</strong> 最重要的临床“模仿者”，由双等位基因 MMR 缺失引起。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Legius 综合征：</strong> 由 <i>SPRED1</i> 突变引起，仅有咖啡斑而无神经纤维瘤。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>RAS 通路：</strong> NF1 缺陷导致的下游核心信号过载通路。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Selumetinib：</strong> 改变 NF1 丛状神经纤维瘤预后的首个靶向药。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Gutmann DH, et al. (2017).</strong> <em>Neurofibromatosis type 1.</em> <strong>Nature Reviews Disease Primers</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该综述是 NF1 研究领域的权威指南，详尽梳理了从基础分子机制到多系统临床管理的全部核心内容。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Gross AM, et al. (2020).</strong> <em>Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas.</em> <strong>The New England Journal of Medicine (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：里程碑式 SPRINT 研究。证实了 MEK 抑制剂在丛状神经纤维瘤中的显著疗效，直接促成了 FDA 对该药的获批。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Legius E, et al. (2021).</strong> <em>Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation.</em> <strong>Genetics in Medicine</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：更新了延用 30 余年的 NIH 诊断标准，正式将分子检测和特定临床特征纳入金标准。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">神经纤维瘤病I型 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center;">
            [[NF1基因]] • [[Selumetinib]] • [[RAS通路]] • [[牛奶咖啡斑]] • [[CMMRD]] • [[丛状神经纤维瘤]] • [[MEK抑制剂]] • [[遗传咨询]]
        </div>
    </div>

</div>