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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0 0 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>神经纤维瘤病 I 型</strong>（Neurofibromatosis Type 1，简称 NF1），亦称冯·雷克林霍森病（Von Recklinghausen's disease），是一种常见的常染色体显性遗传性神经皮肤综合征。该病的分子根源在于 17 号染色体上的 <strong>[[NF1]]</strong> 基因突变，导致其编码的 <strong>[[神经纤维蛋白]]</strong>（Neurofibromin）功能丧失。由于神经纤维蛋白是 <strong>[[RAS]]</strong> 蛋白最关键的 <strong>[[GAP]]</strong>（GTP 酶激活蛋白），其缺失会直接导致细胞内 <strong>[[RAS-GTP]]</strong> 异常积聚，诱发 <strong>[[RAS/MAPK]]</strong> 通路的病理性持续活化。临床上以牛奶咖啡斑、多发性神经纤维瘤为特征，且患者罹患恶性外周神经鞘瘤（<strong>[[MPNST]]</strong>）和视神经胶质瘤的风险显著升高，目前已成为 <strong>[[MEK抑制剂]]</strong> 临床应用的关键示范领域。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">NF1 · 档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Genetic Syndrome Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                    [[文件:NF1_Gene_Location.png|100px|NF1 基因与蛋白]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">RAS 通路的天然制动器</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">致病基因</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">NF1 (17q11.2)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">功能蛋白</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Neurofibromin (Ras-GAP)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">遗传方式</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">常染色体显性 (AD)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">典型体征</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">牛奶咖啡斑, Lisch结节</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">治疗靶向</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">MEK 抑制剂 (司美替尼)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">发病率</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">~1/3000</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子生化逻辑：失去制动后的信号狂飙</h2>
    <p style="margin: 15px 0 0 0; text-align: justify;">NF1 的发病机制是典型的 <strong>[[抑癌基因假说]]</strong> 的体现，涉及细胞内“分子开关”的失控：</p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155; margin-top: 12px;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>GAP 功能缺失：</strong> 正常情况下，神经纤维蛋白通过其 <strong>[[GRD]]</strong>（GAP 相关结构域）将 RAS-GTP 催化水解为 RAS-GDP，关闭信号。在 NF1 患者中，突变导致这种“生化制动”失效。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MAPK 级联激活：</strong> 持续开启的 RAS 信号通过募集 <strong>[[RAF]]</strong> 激酶，启动 <strong>[[MEK]]</strong> 和 <strong>[[ERK]]</strong> 的磷酸化级联，诱导施旺细胞（Schwann cells）异常增殖。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>cAMP 调节异常：</strong> 神经纤维蛋白还参与调节 <strong>[[腺苷酸环化酶]]</strong>。在神经系统发育中，cAMP 水平的失衡会影响突触可塑性，解释了部分 NF1 患者伴随的认知与学习障碍。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：多系统累及的诊断特征</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        NF1 的诊断主要依据 NIH 制定的临床标准，涉及皮肤、眼科、骨骼和神经系统：
    </p>
    
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">特征维度</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">核心体征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床解析</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">皮肤表现</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[牛奶咖啡斑]]</strong> (Café-au-lait spots)。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">通常是首发体征。6 个或以上直径超过 5mm (青春期前) 或 15mm (青春期后) 具有诊断意义。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">眼科特征</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[Lisch结节]]</strong> (虹膜错构瘤)。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">裂隙灯检查可见，随年龄增长检出率显著升高，是辅助诊断的关键。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">肿瘤风险</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>丛状神经纤维瘤</strong> (PN)。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">呈弥漫性生长，可引起疼痛、畸形及压迫症状。约 8 % 到 13 % 可恶变为 <strong>[[MPNST]]</strong>。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗对策：从精准切除到 MEK 抑制剂</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MEK 抑制剂的突破：</strong> <strong>[[司美替尼]]</strong> (Selumetinib) 是全球首个获批用于治疗 NF1 相关丛状神经纤维瘤的药物。在 SPRINT 研究中，该药显著缩小了大部分患者的肿瘤体积，开辟了内科治疗的新时代。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>手术与介入：</strong> 针对引起严重压迫或功能障碍的皮下纤维瘤，显微外科切除仍是标准。此外，<strong>[[激光治疗]]</strong> 被用于改善皮肤美容。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药与演进监测：</strong> 在肺癌及黑色素瘤中，<strong>[[NF1 缺失]]</strong> 常作为 <strong>[[旁路激活]]</strong> 导致靶向药耐药。对此类患者，联合应用 MEK 抑制剂或 SHP2 抑制剂是目前的科研前沿。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[Neurofibromin]]：</strong> NF1 基因的产物，核心身份是 RAS-GAP。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[司美替尼]]：</strong> 针对 NF1 相关 PN 的里程碑式靶向药物。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MPNST]]：</strong> NF1 患者最严重的恶性并发症之一。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[RAS通路]]：</strong> NF1 缺陷直接操纵的下游致癌网络。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Gutmann DH, et al. (2017).</strong> <em>Neurofibromatosis type 1.</em> <strong>[[Nature Reviews Disease Primers]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该权威综述系统总结了 NF1 从分子遗传学到多学科临床管理的全方位指南。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Gross AM, et al. (2020).</strong> <em>Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas.</em> <strong>[[NEJM]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：里程碑式 SPRINT 研究。证明了 MEK 抑制剂在 NF1 相关 PN 中的确切疗效，改变了该病的治疗范式。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Rattenholl A, et al. (2024).</strong> <em>Loss of NF1 as a general mechanism of bypass resistance.</em> <strong>[[Cancer Cell]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：深度解析。强调了 NF1 不仅是一种遗传病，更是多种癌症获得性耐药的通用“逃逸阀”。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">神经纤维瘤病 I 型 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
             [[NF1基因]] • [[神经纤维蛋白]] • [[RAS/MAPK]] • [[司美替尼]] • [[丛状神经纤维瘤]] • [[牛奶咖啡斑]] • [[GAP蛋白]] • [[MPNST]] • [[旁路耐药]]
        </div>
    </div>

</div>