查看“考比替尼”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0 0 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>考比替尼</strong>（Cobimetinib，商品名：Cotellic）是一种口服、高度选择性的 <strong>[[MEK1]]</strong> 和 <strong>[[MEK2]]</strong> 变构抑制剂。作为 <strong>[[RAS/MAPK]]</strong> 信号通路的关键干预工具，它通过阻断 <strong>[[ERK]]</strong> 磷酸化级联反应，诱导肿瘤细胞周期停滞。考比替尼通常不作为单药使用，其标准临床范式是与 BRAF 抑制剂 <strong>[[维罗非尼]]</strong> 联合，用于治疗携带 <strong>[[BRAF V600E]]</strong> 或 <strong>[[V600K]]</strong> 突变的不可切除或转移性黑色素瘤。这种联合策略不仅显著提升了抗肿瘤效力，更通过阻断反馈性旁路激活，有效地延缓了 <strong>[[获得性耐药]]</strong> 的发生。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">考比替尼 · 档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Selective MEK inhibitor (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[文件:Cobimetinib_Chemical_Structure.png|100px|考比替尼化学结构]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">变构抑制信号咽喉</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">药物编码</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">GDC-0973 / RG7420</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">核心靶点</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">MEK1, MEK2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">441.2 Da</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">标准合用药</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">维罗非尼 (BRAFi)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">主要临床研究</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">coBRIM 研究</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">批准状态</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">FDA/NMPA 均已获批</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子药理：变构拦截与垂直截断</h2>
    <p style="margin: 15px 0 0 0; text-align: justify;">考比替尼通过一种非 ATP 竞争性的方式实现对信号通路的封锁，展现出极高的生化特异性：</p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155; margin-top: 12px;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构抑制机制：</strong> 考比替尼结合在 MEK 蛋白激酶结构域的一个独特 <strong>[[变构口袋]]</strong> 中（邻近 ATP 结合位点）。这种结合诱导了蛋白构象的锁定，使其无法被上游 <strong>[[RAF]]</strong> 激酶磷酸化，从而在源头上切断了信号流。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>垂直联合逻辑：</strong> 在 BRAF 突变肿瘤中，单独使用 BRAF 抑制剂常因 <strong>[[CRAF]]</strong> 代偿或反馈环路激活导致治疗失败。考比替尼作为“下游防火墙”，与维罗非尼协同作用，实现了对 MAPK 通路的 <strong>[[垂直多点阻断]]</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>药代动力学特征：</strong> 考比替尼具有较长的半衰期（约 44 小时），支持每日一次的给药频率，确保在 21 天的用药周期（服 21 天，停 7 天）中维持稳定的血药浓度。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床评价：coBRIM 研究与黑色素瘤标准方案</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        考比替尼的临床基石是 coBRIM 三期随机双盲对照研究，该研究确立了其在黑色素瘤一线治疗中的核心地位：
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疗效参数</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">联合组 (C+V)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">客观缓解率 (ORR)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">68 ％ 到 70 ％ 左右</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">相比单药组显著提高了约 20 ％，展现了强大的肿瘤回缩能力。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">无进展生存期 (PFS)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">中位 12.3 个月</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">相较于单用维罗非尼（7.2 个月），近乎实现翻倍。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">总生存期 (OS)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">中位 22.3 个月</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">确立了该联合方案作为晚期 BRAF 突变黑色素瘤的优选治疗。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">毒性管理：从矛盾激活到联合安全性</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        联合考比替尼后，一个有趣的药理现象是 <strong>[[维罗非尼]]</strong> 特有的某些副作用发生率反而下降：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>降低次生皮肤癌风险：</strong> 单用 BRAF 抑制剂因 <strong>[[矛盾激活]]</strong> 易诱发皮肤鳞癌。考比替尼通过抑制下游 MEK，成功封锁了这种意外的促癌信号，使鳞癌风险显著降低。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>特有毒性监测：</strong> 患者可能出现 <strong>[[浆液性视网膜病变]]</strong> 或 <strong>[[肌酸激酶升高]]</strong> (CPK)。临床建议在治疗前几周进行眼科随访，并定期监测 LVEF（左心室射血分数）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>光敏反应增强：</strong> C+V 方案中的维罗非尼组分具有强光敏性，患者需严格执行防晒护理。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MEK1/2]]：</strong> 考比替尼的核心分子靶点，MAPK 通路的咽喉激酶。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[维罗非尼]]：</strong> 考比替尼在临床应用中的标准联合伙伴。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[变构抑制]]：</strong> 考比替尼区分于传统激酶抑制剂的分子机制基础。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[coBRIM]]：</strong> 考比替尼获批上市的最关键三期临床实证。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Larkin J, et al. (2014).</strong> <em>Combined Cobimetinib and Vemurafenib in BRAF-Mutated Melanoma.</em> <strong>[[NEJM]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：coBRIM 研究的首份正式报告，确立了双靶方案在黑色素瘤精准治疗中的统治地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Ascierto PA, et al. (2016).</strong> <em>Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAF-V600-mutant melanoma (coBRIM).</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：提供了长期的 OS 随访数据，证明了双靶方案带来的深度缓解具有持久性。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Jänne PA, et al. (2024).</strong> <em>Mechanisms of MEK inhibitor resistance and the role of vertical blockade.</em> <strong>[[Nature Reviews Drug Discovery]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：针对 2024 至 2025 年前沿研究，论述了考比替尼在应对 MAPK 信号逃逸中的战略权重。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">考比替尼 (MEK 抑制剂) · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
             [[MEK1/2]] • [[维罗非尼]] • [[BRAF V600E]] • [[coBRIM研究]] • [[变构抑制]] • [[黑色素瘤]] • [[垂直联合]] • [[获得性耐药]] • [[佐博伏]]
        </div>
    </div>

</div>