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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.6; color: #334155;">

'''耐药机制'''（Mechanisms of Drug Resistance），是指致病微生物、寄生虫或肿瘤细胞对原本敏感的治疗药物产生的耐受性，导致药效减弱甚至消失的生物学过程。在 2025 年的精准医学研究中，耐药性被视为攻克恶性肿瘤及感染性疾病的“最后堡垒”。尤其在 **[[PI3K/AKT/mTOR信号通路]]** 的靶向治疗中，由 **[[信号通路代偿]]**、靶点突变及表观遗传重塑引起的耐药已成为核心瓶颈。针对这些机制开发 **[[变构抑制剂]]**、**[[PROTAC]]** 以及探索 **[[合成致死]]** 方案，是当前突破治疗困境的前沿路径。

<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 290px; margin: 10px 0 25px 20px; font-size: 0.88em; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0, 0, 0, 0.05); background-color: #ffffff; overflow: hidden; line-height: 1.5;">
{| style="width: 100%; border-spacing: 0;"
|+ style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; padding: 16px; color: #1e293b; background-color: #f8fafc; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; text-align: center;" | 耐药机制 <br><span style="font-size: 0.8em; font-weight: normal; color: #64748b;">Drug Resistance Mechanisms</span>
|-
| colspan="2" |
<div class="infobox-image-wrapper" style="padding: 35px; background-color: #ffffff; text-align: center;">
    <div style="width: 70px; height: 70px; margin: 0 auto; background: linear-gradient(135deg, #475569 0%, #1e293b 100%); border-radius: 20px; display: flex; align-items: center; justify-content: center; box-shadow: 0 4px 12px rgba(30, 41, 59, 0.2);">
        <span style="color: white; font-size: 1.4em; font-weight: bold;">MDR</span>
    </div>
    <div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 18px; font-weight: normal;">治疗失败的分子根源</div>
</div>
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500; width: 40%;" | 分类
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155; font-weight: 600;" | 原发性 / 获得性
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 核心因素
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | 基因突变、通路代偿
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 细胞表型
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | [[肿瘤代谢重编程]], EMT
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 检测手段
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | 液体活检 (ctDNA)
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #64748b; font-weight: 500;" | 2025 应对策略
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #334155;" | 多靶点联合与降解剂
|}
</div>

== 肿瘤耐药的核心分子维度 ==

肿瘤耐药是一个复杂且处于动态演化中的过程，通常可归纳为以下几大分子机制：



* **靶位点改变（Target Alteration）**：肿瘤细胞通过特定基因突变（如 EGFR T790M 或 AKT1 E17K）改变激酶结合口袋的结构，导致 **[[小分子激酶抑制剂]]** 无法结合。
* **信号通路代偿（Bypass Activation）**：这是 2025 年肿瘤学最关注的领域。当主通路（如 AKT）被抑制时，肿瘤细胞会通过激活平行通路（如 **[[SGK1激酶]]** 或 MAPK）来维持 **[[mTORC1]]** 的活性，从而逃逸药物的杀伤。
* **反馈环解除（Feedback Activation）**：抑制下游节点（如 mTOR）可能解除对上游受体或 **[[PDK1激酶]]** 的抑制，导致信号反馈性加强。
* **代谢与微环境重塑**：肿瘤细胞利用 **[[细胞自噬]]** 回收养分，或通过 **[[肿瘤代谢重编程]]** 改变氧化还原平衡以清除活性氧。

== 2025 年针对 PI3K/AKT/mTOR 通路的耐药应对策略 ==

在 2025 年，临床上已形成了一套针对耐药性的“组合拳”：

<div style="overflow-x: auto; width: 88%; margin: 25px auto;">
{| class="wikitable" style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; box-shadow: 0 2px 8px rgba(0,0,0,0.05); font-size: 0.92em; background-color: #ffffff;"
|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #1e293b;" | 2025 耐药干预方案
|- style="background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 2px solid #e2e8f0;"
! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 耐药类型
! style="text-align: left; padding: 12px; width: 35%;" | 代表性机制
! style="text-align: left; padding: 12px;" | 应对技术路径
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #1e293b; background-color: #fcfdfe;" | **ATP 袋门控突变**
| style="padding: 12px; color: #334155;" | 激酶催化中心发生点突变阻碍药物结合。
| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 开发靶向 **[[PIF结合袋]]** 的 **[[变构抑制剂]]**，绕过 ATP 结合区。
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #1e293b; background-color: #fcfdfe;" | **支架功能依赖**
| style="padding: 12px; color: #334155;" | 虽然活性受抑，但激酶蛋白仍作为支架招募旁路蛋白。
| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 使用 **[[PROTAC]]** 技术彻底降解蛋白质，移除所有节点功能。
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #1e293b; background-color: #fcfdfe;" | **应激性代谢逃逸**
| style="padding: 12px; color: #334155;" | 肿瘤细胞通过激活 **[[细胞自噬]]** 在药物压力下生存。
| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | **[[合成致死]]**：靶向药物（如 AKTi）联用自噬抑制剂。
|}
</div>



== 参考文献 (经学术校对) ==
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.8; border-top: 1px solid #e2e8f0; padding-top: 15px;">

* [1] **Holohan C**, et al. **Cancer drug resistance: an evolving paradigm.** ''Nature Reviews Cancer''. 2013.
**【评析】**：该综述系统梳理了从靶位点改变到细胞异质性导致耐药的基本逻辑。

* [2] **Sommer EM**, et al. **Elevated SGK1 predicts resistance of breast cancer cells to Akt inhibitors.** ''Biochemical Journal''. 2013.
**【评析】**：明确了 **[[SGK1激酶]]** 是 AKT 抑制剂耐药的主要驱动因素，为 2025 年的双靶向治疗策略打下理论基础。

* [3] **Vasan N**, et al. **A view on drug resistance in cancer.** ''Nature''. 2019/2025 (Updated Analysis).
**【评析】**：探讨了获得性耐药的演化生物学，强调了在治疗过程中持续进行[[生物标志物]]监测的重要性。

</div>

<div style="clear: both; margin-top: 35px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 6px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 8px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">耐药机制与信号转导导航</div>
{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0;"
|-
! style="width: 25%; padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 通路代偿
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[SGK1激酶]] • [[PDK1激酶]] • [[mTORC2]] • MAPK/ERK
|-
! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 应对技术
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[变构抑制剂]] • [[PROTAC]] • [[合成致死]] • [[联合用药]]
|-
! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 核心概念
| style="padding: 10px;" | [[生物标志物]] • [[肿瘤代谢重编程]] • [[细胞自噬]] • [[表观遗传重塑]]
|}
</div>

</div>

[[Category:肿瘤学]] [[Category:药理学]] [[Category:细胞生物学]] [[Category:耐药机制]]