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== 肿瘤免疫治疗 ==

'''肿瘤免疫治疗''' (Tumor Immunotherapy) 是一种利用、激活或恢复人体免疫系统来识别和清除肿瘤的治疗手段。

早期的免疫治疗仅限于非特异性的免疫刺激（如卡介苗、IL-2）。随着对肿瘤免疫逃逸机制的深入理解，现代免疫治疗已发展为包含'''免疫检查点阻断'''、'''过继性细胞疗法'''、'''肿瘤疫苗'''、'''溶瘤病毒'''及'''免疫原性化疗'''在内的庞大体系。其核心不再是单纯的“杀伤”，而是重塑肿瘤微环境 (TME)，诱导全身性的抗肿瘤记忆<ref name="Mellman_Nature_2011" />。

== 核心机制：癌症-免疫循环 ==
所有免疫治疗策略均旨在修复或增强 Chen & Mellman 提出的'''“癌症-免疫循环”''' (The Cancer-Immunity Cycle) 中的特定环节：
# '''抗原释放'''：通过化疗、放疗或溶瘤病毒诱导肿瘤细胞死亡，释放新抗原。
# '''抗原呈递'''：树突状细胞 (DC) 捕获抗原并呈递给 T 细胞（疫苗、佐剂作用于此）。
# '''启动与激活'''：T 细胞在淋巴结内活化（CTLA-4 抑制剂、IL-12 作用于此）。
# '''运输与浸润'''：T 细胞进入肿瘤床（抗血管生成药物可辅助此步）。
# '''识别与杀伤'''：效应 T 细胞清除癌细胞（PD-1/PD-L1 抑制剂、CAR-T 作用于此）。

== 一、免疫检查点抑制剂 (ICIs) ==
这是目前临床的基石，旨在解除肿瘤对免疫系统的“刹车”。
* '''第一代：CTLA-4 抑制剂'''
** 代表药物：[[伊匹木单抗]] (Ipilimumab)。
** 机制：作用于淋巴结，增强 T 细胞的启动阶段。
* '''第二代：PD-1 / PD-L1 抑制剂'''
** 代表药物：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗等。
** 机制：作用于肿瘤微环境，逆转 T 细胞耗竭。
* '''第三代：新兴靶点 (The Next Wave)'''
** '''LAG-3 抑制剂'''：Relatlimab 已获批。与 PD-1 联用可协同增强 T 细胞功能<ref name="Tawbi_NEJM_2022" />。
** '''TIGIT'''、'''TIM-3'''：正在临床试验中的热门靶点。

== 二、过继性细胞疗法 (ACT) ==
从患者体内提取免疫细胞，体外扩增或基因改造这支“特种部队”后再回输。
* '''CAR-T''' (嵌合抗原受体 T 细胞)：给 T 细胞加装导航系统。已攻克血液瘤，实体瘤（如胃癌 Claudin18.2）是目前攻坚方向。
* '''TCR-T''' (工程化 T 细胞受体)：可识别细胞内的抗原（比 CAR-T 识别范围更广）。
* '''TILs''' (肿瘤浸润淋巴细胞)：从切除的肿瘤中提取“最能打”的 T 细胞扩增。2024年 FDA 批准 Lifileucel 用于黑色素瘤，是实体瘤 ACT 的里程碑<ref name="Rosenberg_Science_2015" />。
* '''CAR-NK'''：利用自然杀伤细胞，具有“现货型” (Off-the-shelf) 潜力，安全性优于 CAR-T（细胞因子风暴少）。

== 三、肿瘤疫苗 (Cancer Vaccines) ==
疫苗旨在“训练”免疫系统精准识别肿瘤抗原。
=== 1. 按抗原类型分类 ===
* '''肿瘤全细胞疫苗''' (Whole-cell)：使用灭活的肿瘤细胞（包含所有抗原，但免疫原性较弱）。
* '''多肽/蛋白疫苗'''：使用特定的肿瘤相关抗原 (TAA)，如 HER2 蛋白、MAGE-A3 多肽。
* '''新抗原疫苗''' (Neoantigen Vaccines)：基于患者肿瘤突变测序，定制化合成仅属于该患者的突变多肽，精准度最高。

=== 2. 按递送技术分类 ===
* '''核酸疫苗 (mRNA / DNA)'''：利用脂质纳米颗粒 (LNP) 递送编码抗原的 mRNA。COVID-19 疫苗的成功极大地加速了 BioNTech 和 Moderna 在黑色素瘤、胰腺癌疫苗的研发<ref name="Sahin_Nature_2017" />。
* '''树突状细胞 (DC) 疫苗'''：在体外将抗原负载到 DC 细胞上再回输（如 Sipuleucel-T）。
* '''病毒载体疫苗'''：利用改造病毒表达肿瘤抗原。

== 四、溶瘤病毒 (Oncolytic Viruses) ==
一种“以毒攻毒”的策略。
* '''机制'''：
** '''直接裂解'''：病毒选择性在肿瘤细胞内复制并裂解细胞。
** '''免疫唤醒'''：裂解后释放大量肿瘤抗原和危险信号 (DAMPs)，将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”。
* '''代表药物'''：'''T-VEC''' (Talimogene laherparepvec)，一种改造的单纯疱疹病毒，用于黑色素瘤<ref name="Kaufman_JCO_2015" />。

== 五、细胞因子 (Cytokines) ==
除了传统的 IL-2 和干扰素，新一代细胞因子经工程化改造，旨在增强效力并降低毒性。
* '''白细胞介素-2 (IL-2)'''：最早获批，但半衰期短、毒性大。目前长效偏向性 IL-2 是研究热点。
* '''白细胞介素-12 (IL-12)'''：连接先天免疫和适应性免疫的桥梁，能强效诱导 Th1 反应，但全身给药毒性极大，目前多采用瘤内注射或抗体偶联形式。
* '''白细胞介素-15 (IL-15)'''：相比 IL-2，它能促进 NK 和 CD8+ 记忆 T 细胞增殖，且'''不刺激'''调节性 T 细胞 (Tregs)，理论上抗肿瘤效果更纯粹<ref name="Waldmann_NatRev_2018" />。

== 六、免疫原性化疗 (Immunogenic Chemotherapy) ==
这是一个颠覆性的概念：化疗不仅是细胞毒药物，也是免疫治疗的一部分。
* '''概念'''：某些化疗药物在杀死癌细胞时，能诱导'''免疫原性细胞死亡''' (Immunogenic Cell Death, ICD)。
* '''机制'''：药物诱导濒死细胞暴露“吃我”信号（如细胞表面的钙网蛋白 CRT）和释放危险信号（如 ATP、HMGB1），从而激活树突状细胞，启动特异性免疫反应。
* '''典型药物'''：
** '''蒽环类''' (如多柔比星)。
** '''铂类''' (特别是奥沙利铂)。
** '''紫杉醇''' (具有 TLR4 激动剂活性)。
* '''临床意义'''：解释了为什么化疗与 PD-1 抑制剂联用能产生协同效应（化疗负责“点火”，PD-1 负责“松刹车”）<ref name="Kroemer_AnnuRev_2013" />。

== 七、其他新兴策略 ==
* '''双特异性抗体 (BiTEs)'''：一端拉住 T 细胞 (CD3)，一端拉住肿瘤细胞，强制 T 细胞杀伤。
* '''STING 激动剂'''：激活先天免疫通路，促进干扰素释放。
* '''微生物组调节'''：通过粪菌移植或益生菌调节肠道菌群，增强 PD-1 抑制剂的疗效。

== 参看 ==
* [[免疫检查点抑制剂]]
* [[CAR-T疗法]]
* [[溶瘤病毒]]
* [[肿瘤疫苗]]
* [[免疫原性细胞死亡]]

== 参考文献 ==
<references>
<ref name="Mellman_Nature_2011">Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. ''Immunity''. 2013;39(1):1-10.</ref>

<ref name="Tawbi_NEJM_2022">Tawbi HA, et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. ''N Engl J Med''. 2022;386(1):24-34. (LAG-3 获批的关键研究)</ref>

<ref name="Sahin_Nature_2017">Sahin U, et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. ''Nature''. 2017;547(7662):222-226.</ref>

<ref name="Rosenberg_Science_2015">Rosenberg SA, Restifo NP. Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer. ''Science''. 2015;348(6230):62-68.</ref>

<ref name="Kaufman_JCO_2015">Andtbacka RH, Kaufman HL, et al. Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. ''J Clin Oncol''. 2015;33(25):2780-2788. (T-VEC 溶瘤病毒研究)</ref>

<ref name="Waldmann_NatRev_2018">Waldmann TA. Cytokines in Cancer Immunotherapy. ''Cold Spring Harb Perspect Biol''. 2018;10(12):a028472.</ref>

<ref name="Kroemer_AnnuRev_2013">Kroemer G, Galluzzi L, Kepp O, Zitvogel L. Immunogenic cell death in cancer therapy. ''Annu Rev Immunol''. 2013;31:51-72. (定义免疫原性化疗的权威文献)</ref>
</references>

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