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== 肿瘤坏死因子-α ==

'''肿瘤坏死因子-α''' (Tumor Necrosis Factor alpha, TNF-α) 是一种主要由活化的[[巨噬细胞]]和 T 淋巴细胞产生的多效性促炎细胞因子。

尽管其命名源于早年发现其能诱导小鼠肉瘤发生出血性坏死（抗肿瘤作用），但在现代医学语境下，它更多被视为自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、克罗恩病）和[[免疫检查点抑制剂]]毒性反应的核心炎症介质。它是治疗激素抵抗性[[免疫性结肠炎]]的关键治疗靶点<ref name="Carswell_PNAS_1975" />。

== 结构与信号通路 ==

TNF-α 以两种形式存在，这对于药物选择至关重要：
* '''可溶性 TNF (sTNF)'''：主要驱动全身炎症反应。
* '''跨膜型 TNF (tmTNF)'''：表达在活化的免疫细胞表面，负责细胞间的直接接触信号传递。

它通过结合两种受体发挥作用：
* '''TNFR1''' (普遍表达)：含“死亡结构域”，既可诱导细胞凋亡，也可激活 NF-κB 促进炎症。
* '''TNFR2''' (主要在免疫细胞表达)：主要介导细胞存活和 T 细胞的活化<ref name="Balkwill_NatRevCancer_2009" />。

== 生理与病理功能 ==
TNF-α 是炎症反应的“总司令”：
* '''急性炎症'''：诱导血管内皮表达黏附分子，招募白细胞，引起发热（致热原）和 [[C反应蛋白]] (CRP) 的合成。
* '''肿瘤生物学''' (双刃剑)：
** '''高浓度'''：可破坏肿瘤血管，导致肿瘤坏死（历史命名来源）。
** '''低浓度慢性释放'''：这是癌症中的常态。它实际上'''促进'''肿瘤生长、血管生成和转移，并抑制抗肿瘤免疫。

== 在免疫治疗毒性中的角色 ==
在接受 [[CTLA-4抑制剂]] 或 [[PD-1抑制剂]] 治疗的患者中，肠道黏膜内的 TNF-α 水平会显著升高。
* '''致病机制'''：
** 过量的 TNF-α 导致肠上皮屏障崩溃，诱导肠上皮细胞凋亡。
** 它招募大量中性粒细胞和淋巴细胞浸润肠壁，形成[[免疫性结肠炎]]特征性的溃疡和隐窝脓肿。
* '''治疗靶点'''：
** 阻断 TNF-α 可迅速逆转上述过程，且有研究表明，阻断 TNF-α 可能并不会削弱 ICI 的抗肿瘤疗效，甚至可能通过减少免疫相关毒性而改善患者的整体生存获益<ref name="Dougan_2021" />。

== 临床应用：抗 TNF 疗法 ==
针对 TNF-α 的靶向药物是管理严重 irAEs 的基石。

=== 1. [[英夫利西单抗]] (Infliximab) ===
* '''地位'''：治疗激素抵抗性免疫性结肠炎的'''首选药物'''。
* '''优势'''：作为人鼠嵌合单抗，它能同时结合可溶性 (sTNF) 和跨膜型 (tmTNF)。结合 tmTNF 后，它能通过 ADCC 效应诱导活化的致病 T 细胞凋亡，从而“连根拔起”炎症源头。

=== 2. [[阿达木单抗]] (Adalimumab) ===
* '''地位'''：全人源单抗，机制与英夫利西单抗类似。但在 irAE 管理中，通常作为英夫利西单抗不可用时的替代选择。

=== 3. [[依那西普]] (Etanercept) ===
* '''地位'''：'''不推荐'''用于治疗严重的免疫性结肠炎。
* '''原因'''：它是一种可溶性受体融合蛋白，主要中和 sTNF，对 tmTNF 结合力弱，且无法诱导 T 细胞凋亡（无 ADCC 效应）。因此，在治疗肉芽肿性疾病（如克罗恩病或 ICI 结肠炎）时疗效不如单克隆抗体<ref name="Sandborn_Gastro_2001" />。

== 参看 ==
* [[英夫利西单抗]]
* [[免疫性结肠炎]]
* [[细胞因子风暴]]
* [[凋亡]]

== 参考文献 ==
<references>
<ref name="Carswell_PNAS_1975">Carswell EA, Old LJ, Kassel RL, et al. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. ''Proc Natl Acad Sci U S A''. 1975;72(9):3666-3670. (历史发现文献)</ref>

<ref name="Balkwill_NatRevCancer_2009">Balkwill F. Tumour necrosis factor and cancer. ''Nat Rev Cancer''. 2009;9(5):361-371.</ref>

<ref name="Dougan_2021">Dougan M, et al. Immune Checkpoint Inhibitor-Related Colitis. ''Oncologist''. 2021;26(1):e164-e164.</ref>

<ref name="Sandborn_Gastro_2001">Sandborn WJ, Hanauer SB, Katz S, et al. Etanercept for active Crohn's disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. ''Gastroenterology''. 2001;121(5):1088-1094.</ref>
</references>

[[Category:细胞因子]]
[[Category:免疫学]]
[[Category:药物靶点]]