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}}
'''肿瘤新抗原'''（{{lang-en|Tumor Neoantigen}}），又称'''肿瘤特异性抗原'''（Tumor-Specific Antigen, TSA），是指由肿瘤细胞基因组发生的非同义突变（如点突变、插入缺失、基因融合等）产生的、仅存在于肿瘤细胞表面而不在正常细胞表达的异常多肽。

这些异常多肽若能被 **[[MHC I类分子]]** 或 **[[MHC II类分子]]** 成功呈递，并被 **[[T细胞]]** 识别为“非我”（Non-self）物质，就能引发强烈的特异性抗肿瘤免疫反应。

与传统的**肿瘤相关抗原**（TAA，如HER2、CEA）不同，新抗原不受中枢免疫耐受（Central Tolerance）的影响，具有更高的免疫原性和安全性，是**癌症疫苗**和**TCR-T疗法**最理想的靶点<ref>Schumacher TN, Schreiber RD. Neoantigens in cancer immunotherapy. Science. 2015.</ref>。



== 产生机制 ==
新抗原的产生是一个多步骤的生物学过程：
# '''基因突变'''：肿瘤细胞发生体细胞突变（Somatic Mutation），导致编码的蛋白质序列改变。
# '''蛋白加工'''：突变蛋白在细胞内被[[蛋白酶体]]降解为短肽。
# '''MHC结合'''：含有突变位点的短肽（表位）进入内质网，如果其与患者自身的 **[[HLA]]** 分子具有高亲和力，就会形成“MHC-肽”复合物。
# '''T细胞识别'''：复合物被呈递到细胞表面。如果T细胞受体（TCR）能识别该突变表位，T细胞就会被激活并杀伤肿瘤。

== 分类 ==
=== 1. 个性化新抗原 (Private Neoantigens) ===
* '''特点'''：绝大多数新抗原属于此类。它们源于患者特有的随机突变，不同患者之间完全不同。
* '''应用'''：需要进行个体化定制的 mRNA 疫苗或多肽疫苗。

=== 2. 共享新抗原 (Shared/Public Neoantigens) ===
* '''特点'''：源于某些高频发生的驱动基因突变，存在于许多患者中。
* '''例子'''：
** **[[KRAS]] G12C/G12D**：常见于肺癌、结直肠癌和胰腺癌。
** **[[TP53]]** 热点突变。
** **BRAF V600E**。
* '''应用'''：可开发通用的“货架型”（Off-the-shelf）疫苗或TCR-T药物。

== 新抗原 vs. 肿瘤相关抗原 (TAA) ==
{| class="wikitable"
! 特征 !! 肿瘤新抗原 (Neoantigen) !! 肿瘤相关抗原 (TAA)
|-
| '''来源''' || 肿瘤特有的基因突变 || 正常细胞也有表达（但在肿瘤中过表达）
|-
| '''免疫原性''' || 高（被视为外来病原体） || 低（受自身免疫耐受机制限制）
|-
| '''安全性''' || 极高（不误伤正常组织） || 存在脱靶毒性风险（On-target, off-tumor）
|-
| '''例子''' || KRAS G12C, IDH1 R132H || HER2, CD19, MAGE-A3, NY-ESO-1
|}

== AI预测与筛选 ==
由于人体HLA分子的多态性极高，如何从海量的基因突变中准确预测出哪一个能成为有效的新抗原，是目前行业的最大挑战。**[[人工智能]]**（AI）在此领域发挥了决定性作用。

典型的新抗原筛选流程（Pipeline）包括：
# '''全主要组测序 (WES)'''：对比肿瘤组织与正常血液，找出体细胞突变。
# '''HLA分型'''：确定患者的 HLA 类型。
# '''AI算法预测'''：利用深度学习模型（如 **NetMHCpan**、**MHCflurry**、**DeepNeo**）预测突变肽与HLA的结合亲和力（Binding Affinity）以及免疫原性。
# '''体外验证'''：合成多肽进行ELISpot等实验验证。

== 临床应用 ==
=== 1. 癌症疫苗 ===
将筛选出的新抗原序列制成 **mRNA疫苗**（如Moderna、BioNTech的技术路径）或合成长肽疫苗，注射入患者体内，训练免疫系统主动识别并攻击肿瘤。

=== 2. TCR-T 疗法 ===
利用基因工程技术，将能特异性识别新抗原的 TCR 序列转导给患者的 T 细胞，使其具备精准杀伤力。

=== 3. 伴随诊断 ===
**肿瘤突变负荷**（TMB）：TMB 越高，产生新抗原的概率越大，患者对 **[[PD-1]]** 抑制剂治疗的响应率通常也越高<ref>Yarchoan M, et al. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. N Engl J Med. 2017.</ref>。

== 参见 ==
* [[肿瘤免疫治疗]]
* [[癌症疫苗]]
* [[MHC I类分子]]
* [[KRAS]]
* [[生物信息学]]

== 参考文献 ==
<div class="references-small">
<ref>Sahin U, Türeci Ö. Personalized vaccines for cancer immunotherapy. Science. 2018.</ref>
<ref>Ott PA, et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017.</ref>
<ref>Tran E, et al. Cancer immunotherapy based on mutation-specific CD4+ T cells in a patient with epithelial cancer. Science. 2014.</ref>
</div>