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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>肿瘤相关检查点</strong>（Tumor-Related Immune Checkpoints）是表达于免疫细胞（如 T 细胞、NK 细胞）或肿瘤细胞表面的一系列分子，主要负责调节免疫激活的强度和持续时间，以维持 <strong>[[免疫稳态]]</strong> 并防止自身免疫损伤。然而，肿瘤细胞通过高表达这些检查点的配体（如 <strong>[[PD-L1]]</strong>），能够强制诱导效应 T 细胞进入 <strong>[[T 细胞竭耗]]</strong> 状态。目前，针对检查点的 <strong>[[免疫检查点抑制剂 (ICI)]]</strong> 已彻底改变了 <strong>[[肿瘤免疫学]]</strong> 的治疗范式，重点已从单一靶点转向 <strong>[[二代免疫检查点]]</strong> 的联合开发及 <strong>[[肿瘤微环境 (TME)]]</strong> 的重构。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 380px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 18px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">免疫检查点 · 调控枢纽</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Immune Checkpoint Encyclopedia (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 35px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 25px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[文件:Immune_Checkpoint_Signaling_Icon.png|110px|免疫检查点分子相互作用示意图]]
                </div>
                
                <div style="font-size: 0.85em; color: #64748b; margin-top: 15px; font-weight: 600;">抑制性受体-配体结合模型</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.95em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">经典靶点</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">PD-1, CTLA-4, PD-L1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">二代靶点</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">LAG-3, TIGIT, TIM-3, VISTA</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">药理机制</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">竞争抑制、磷酸酶募集</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">临床获益指标</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; color: #1e40af; font-weight: 600;">TMB, MSI-H, PD-L1 TPS</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">生化逻辑：信号“制动”的多重路径</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        肿瘤相关检查点通过精密的分子机制下调 <strong>[[TCR 信号轴]]</strong> 的活化水平：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>竞争性阻断：</strong> <strong>[[CTLA-4]]</strong> 对 CD80/86 的亲和力显著高于 <strong>[[CD28 信号轴]]</strong>，通过“物理抢占”和内吞作用切断共刺激信号。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>磷酸酶募集：</strong> PD-1 受体胞内段包含 ITSM/ITIM 基序。结合 PD-L1 后，募集 <strong>[[SHP-2 磷酸酶]]</strong>，直接脱去 TCR 下游激酶的磷酸基团，导致信号中断。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>代谢干扰：</strong> 二代检查点（如 <strong>[[TIGIT]]</strong>）通过竞争配体并下调葡萄糖转运体表达，诱导效应细胞进入“代谢抑制”状态。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">功能景观：不同代际检查点的分层应用</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 85%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">分类代际</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">核心分子</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">生理与病理角色</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第一代</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PD-1, CTLA-4</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>广谱守门人：</strong> 调控 T 细胞启动与执行阶段，是目前 ICI 的基石。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第二代</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[LAG-3]]</strong>, TIGIT</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>辅助调解员：</strong> 在竭耗 T 细胞上高度表达，联合阻断可克服 PD-1 耐药。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">新型 B7 家族</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">B7-H3, B7-H4</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>基质守护者：</strong> 高表达于肿瘤实质和 <strong>[[CAF]]</strong>，介导实体瘤物理屏蔽。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">髓系检查点</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">CD47, Siglec-15</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>吞噬开关：</strong> 控制 <strong>[[巨噬细胞]]</strong> 的吞噬活性（"Don't eat me" 信号）。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">转化医学：对抗检查点劫持的前沿策略</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        作为 <strong>[[首席科学家]]</strong>，不仅要关注抗体，更要关注基因层面的精准操纵：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[PD-1 联合治疗]]：</strong> 通过 PD-1/LAG-3 双特异性抗体或 <strong>[[ADC]]</strong> 药物诱导 <strong>[[免疫原性细胞死亡 (ICD)]]</strong>，实现多点打击。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>基因编辑 CAR-T：</strong> 利用 CRISPR 敲除回输细胞中的 PD-1 或 <strong>[[DGK]]</strong> 基因，制造“耐疲劳型”效应细胞，增强其在 <strong>[[肿瘤微环境 (TME)]]</strong> 的持久性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>转换受体 (Switch Receptors)：</strong> 设计将 PD-1 胞外段与 <strong>[[CD28]]</strong> 胞内段融合。这种受体能将肿瘤的抑制信号转化为正向激活信号。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[Treg 稳定性]] 操控：</strong> 部分检查点（如 <strong>[[GITR]]</strong>, OX40）的激动剂可减弱 <strong>[[调节性 T 细胞 (Treg)]]</strong> 的抑制活性，从而解除微环境压制。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Ishida Y, et al. (1992).</strong> <em>Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death.</em> <strong>EMBO J</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：Honjo 教授发现 PD-1 的奠基之作，开启了免疫检查点治疗的诺奖新纪元。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Pardoll DM. (2012).</strong> <em>The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy.</em> <strong>Nature Reviews Cancer</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：系统整理了第一代检查点的分子生理学及临床转化逻辑。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Anderson AC, et al. (2016).</strong> <em>Lag-3, Tim-3, and TIGIT: Next-Generation Immune Checkpoints in Cancer.</em> <strong>Immunity</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：解析了二代检查点在 T 细胞竭耗中的伴随表达模式，为 <strong>[[PD-1 联合治疗]]</strong> 提供了生化依据。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">相关检查点 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[PD-1 / PD-L1]] • [[CTLA-4]] • [[LAG-3]] • [[TIGIT]] • [[T 细胞竭耗]] • [[二代免疫检查点]] • [[肿瘤免疫逃逸]] • [[irAE 管理]]
        </div>
    </div>

</div>