查看“肿瘤突变负荷”的源代码


==肿瘤突变负荷==
[[File:TMB_Immune_Response.jpg|thumb|350px|right|TMB 预测免疫疗效的机制：TMB 越高 $\rightarrow$ 产生的新抗原越多 $\rightarrow$ 被 T 细胞识别并杀伤的概率越大。|链接=Special:FilePath/TMB_Immune_Response.jpg]]'''肿瘤突变负荷'''（Tumor Mutational Burden，简称 '''TMB'''），是指肿瘤基因组中特定区域内去除胚系突变后的体细胞突变总数。通常以每兆碱基（Mb）中的突变数量（muts/Mb）来表示。

TMB 是反映肿瘤细胞基因组不稳定性的量化指标。临床研究证实，高 TMB (TMB-H) 的肿瘤往往产生更多的 [[新抗原]] (Neoantigens)，从而具有更强的免疫原性，对 [[免疫检查点抑制剂]] (如 PD-1/PD-L1 抗体) 的响应率更高。
==基本信息==
{| class="wikitable"
|-
!中文名称||肿瘤突变负荷
|-
!英文名称||Tumor Mutational Burden (TMB)
|-
!计量单位||muts/Mb (突变数/兆碱基)
|-
!通用阈值||通常 $\ge 10$ muts/Mb 定义为 TMB-H (高)
|-
!检测方法||[[全外显子测序]] (WES) 或 大 [[Panel]]
|-
!临床意义||预测 PD-1/PD-L1 疗效、筛选癌症疫苗受试者
|}
==生物学机制==
TMB 预测免疫疗效的逻辑链条如下：
#'''突变累积'''：肿瘤细胞发生大量体细胞非同义突变。
#'''新抗原产生'''：突变的 DNA 转录翻译出异常的蛋白质（含有氨基酸序列改变），这些异常肽段被称为'''[[新抗原]] (Neoantigens)'''。
#'''抗原呈递'''：新抗原被 MHC 分子呈递到肿瘤细胞表面。
#'''免疫识别'''：T 细胞（特别是 CD8+ T 细胞）识别这些“非己”的抗原，从而被激活并杀伤肿瘤。
#'''结论'''：TMB 越高，产生能被免疫系统识别的新抗原的概率就越大，肿瘤就越“热”，PD-1 抑制剂“松开刹车”后的效果就越好。
==检测方法==
===1. 全外显子测序 (WES)===
*'''地位'''：计算 TMB 的'''金标准'''。
*'''方法'''：统计约 30-50 Mb 编码区内的非同义突变总数。
*'''缺点'''：成本高，分析时间长，临床普及度不如 Panel。
===2. 靶向测序 Panel===
*'''地位'''：临床主流检测方式。
*'''要求'''：为了保证与 WES 结果的高度相关性，用于计算 TMB 的 [[Panel]] 覆盖范围通常要求 '''$\ge 1.0$ Mb'''（即所谓的“大 Panel”）。
*'''算法'''：需剔除胚系突变（Germline mutation）和常见的驱动基因突变（如 EGFR），以免干扰计算。
==临床应用与阈值==
===1. 泛癌种伴随诊断===
2020年，FDA 批准帕博利珠单抗（Pembrolizumab, PD-1抑制剂）用于治疗 '''TMB-H ($\ge 10$ muts/Mb)''' 的不可切除或转移性实体瘤患者，无论其肿瘤组织来源。这是继 [[微卫星不稳定性]] (MSI-H) 之后，第二个获批的“不限癌种”生物标志物。
===2. 肺癌===
在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，TMB 曾被尝试作为一线免疫治疗的筛选指标，但在不同临床试验（如 CheckMate-227）中结果存在争议，目前多作为辅助参考指标，而非绝对标准。
==局限性==
*'''同义突变的干扰'''：部分 Panel 计算 TMB 时包含同义突变，可能高估免疫原性。
*'''不完全对应'''：并非所有突变都会产生能被 MHC 呈递的新抗原（受 HLA 分型限制）。因此，'''新抗原负荷 (TNB)''' 理论上比 TMB 更精准，但检测难度更大。
*'''癌种特异性'''：不同癌种的 TMB 基线不同。例如，黑色素瘤的“低 TMB”可能比胰腺癌的“高 TMB”数值还要高，因此跨癌种比较需谨慎。
==参考文献==
<references />
*[1] Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee EM. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. ''N Engl J Med''. 2017. (经典文献：揭示了 TMB 与 ORR 的线性正相关关系)
*[2] Chalmers ZR, et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. ''Genome Med''. 2017.
*[3] FDA Approval: FDA approves pembrolizumab for adults and children with TMB-H solid tumors. 2020.
==相关条目==
*[[全外显子测序]] (WES)
*[[Panel]] (基因包)
*[[新抗原疫苗]]
*[[免疫检查点抑制剂]]
*[[微卫星不稳定性]] (MSI)