查看“达可替尼”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0 0 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>达可替尼</strong>（Dacomitinib，商品名：多泽润 / Vizimpro）是由辉瑞（Pfizer）研发的一种高度选择性的、强效且不可逆的 <strong>第二代 [[EGFR-TKI]]</strong>。与第一代可逆性 TKI（如吉非替尼）不同，达可替尼能够同时共价结合并抑制 <strong>[[HER家族]]</strong> 的三个成员：EGFR (HER1)、HER2 和 HER4。该药物被批准用于携带 EGFR 敏感突变（ex19del 或 L858R）的晚期 <strong>[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)</strong> 患者的一线治疗。在里程碑式的 <strong>[[ARCHER 1050]]</strong> 研究中，达可替尼展现了显著优于一代药物的总生存期（OS）获益，确立了其在 EGFR 突变肺癌中的核心治疗地位。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">达可替尼 · 档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">2nd Gen Pan-HER Inhibitor (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[文件:Dacomitinib_Structure.png|100px|达可替尼分子结构]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">共价结合，持久封闭</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">药物代际</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">第二代 EGFR-TKI</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">作用机制</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">不可逆泛 HER 抑制</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">靶点范围</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">EGFR, HER2, HER4</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键临床研究</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">ARCHER 1050</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">标准剂量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">45 mg QD (口服)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">研发商</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">辉瑞 (Pfizer)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子药理：泛 HER 家族的不可逆封锁</h2>
    <p style="margin: 15px 0 0 0; text-align: justify;">达可替尼的设计逻辑侧重于通过“不可逆结合”来延长对激酶活性的抑制时间，并拓宽打击频谱以应对潜在的信号补偿：</p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155; margin-top: 12px;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>共价修饰机制：</strong> 达可替尼通过其亲电性的丙烯酰胺基团，与 EGFR 激酶口袋内的 <strong>Cys797</strong> 残基形成永久性的共价键。这种结合不随 ATP 浓度的波动而解离，从而实现对致癌信号的“闭锁式”抑制。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>泛 HER 抑制谱：</strong> 与只针对 EGFR 的药物不同，它还能有效阻断 <strong>[[HER2]]</strong> 和 HER4。这种广泛的覆盖有助于抑制由 HER 家族异源二聚化驱动的复杂旁路信号。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>对野生型的影响：</strong> 由于其设计不具备第三代 TKI 那样的“野生型节省”特性，达可替尼对正常内皮组织中的野生型 EGFR 也有较强结合力，这解释了其临床副作用较一代药物更为明显的病理基础。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：ARCHER 1050 带来的生存飞跃</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        ARCHER 1050 是一项国际多中心三期研究，头对头对比了达可替尼与一代 TKI 吉非替尼在 EGFR 突变晚期 NSCLC 一线治疗中的表现：
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">临床终点</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">达可替尼组表现</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">对比一代药物 (吉非替尼)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">中位 PFS</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">14.7 个月</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">显著延长，风险降低 41%（HR 0.59）。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">总生存期 (OS)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">34.1 个月</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>统计学显著差异。</strong> 相比吉非替尼的 26.8 个月，OS 提升了 7.3 个月。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">21 突变获益</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">L858R 亚组表现出色</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在以往被认为疗效稍逊的一代药物难点 L858R 突变中，达可替尼展现了强劲的获益。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">毒性管理与剂量调整策略</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        达可替尼的强效抑制伴随着典型的皮肤和胃肠道毒性。临床医生通常采用“主动干预与动态调量”的模式：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>典型不良反应：</strong> 痤疮样皮疹、腹泻、甲沟炎和口腔溃疡。这些副作用大多在用药前 4 周内出现，反映了药物对表皮生长因子的全身性抑制。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>减量不减效：</strong> 研究数据证明，因毒性将剂量从 45 mg 减至 30 mg 或 15 mg 的患者，其 PFS 与保持标准剂量的患者并无统计学差异。这种 <strong>[[剂量梯度]]</strong> 管理确保了疗效最大化与生活质量的平衡。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>临床实操：</strong> 建议在治疗起始阶段加强皮肤护理教育，并备好抗生素软膏及止泻药物，实行“早识别、早处理”。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[ARCHER 1050]]：</strong> 确立达可替尼一线治疗地位的全球性旗舰试验。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[泛HER抑制剂]]：</strong> 达可替尼区别于单一 EGFR 抑制剂的分子分类特征。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[不可逆抑制]]：</strong> 通过共价键增强药效持续性的生化策略。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[T790M耐药]]：</strong> 达可替尼耐药后的主要机制之一，后续需序贯 <strong>[[奥希替尼]]</strong> 治疗。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Wu YL, et al. (2017).</strong> <em>Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050).</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该研究奠定了二代 TKI 在疗效上超越一代药物的基石，证明了更深刻的激酶抑制能转化为切实的临床获益。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Mok TS, et al. (2018).</strong> <em>Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：ARCHER 1050 的 OS 数据发布，使其成为继奥希替尼之后又一个在一线治疗中获得统计学 OS 获益的 TKI 药物。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Jänne PA, et al. (2023).</strong> <em>Resistance to first-line dacomitinib: molecular landscapes and clinical implications.</em> <strong>[[Lung Cancer]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：研究指出，一线使用达可替尼后的耐药谱中，T790M 的比例依然较高，这为后续治疗方案的排布提供了科学依据。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">达可替尼 (Dacomitinib) · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
             [[EGFR-TKI]] • [[ARCHER 1050]] • [[泛HER抑制]] • [[不可逆结合]] • [[L858R]] • [[剂量管理]] • [[甲沟炎]] • [[辉瑞]] • [[NSCLC一线]]
        </div>
    </div>

</div>