查看“达拉非尼”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 35px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0 0 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>达拉非尼</strong>（Dabrafenib，商品名：泰菲乐/Tafinlar）是一种强效、高选择性的口服 ATP 竞争性 <strong>[[BRAF激酶]]</strong> 抑制剂。其药理作用主要针对携带 <strong>[[BRAF V600]]</strong>（特别是 V600E 和 V600K）突变的肿瘤细胞。通过精准结合突变态 BRAF 的激酶结构域，达拉非尼能有效阻断 <strong>[[RAS/MAPK]]</strong> 通路的异常激增信号，从而诱导肿瘤细胞周期停滞并触发凋亡。作为精准肿瘤学的里程碑药物，达拉非尼常与 MEK 抑制剂 <strong>[[曲美替尼]]</strong> 联合使用（即双靶治疗），现已获批用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、间变性甲状腺癌等多种携带 BRAF 突变的恶性肿瘤，并被批准作为首个“不限癌种”的 BRAF 突变联合治疗方案。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">达拉非尼 · 档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">BRAF Selective Blocker (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                    [[文件:Dabrafenib_Chemical_Structure.png|100px|达拉非尼结构图]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">针对 V600 突变的精准截断</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">药物类别</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">ATP 竞争性 BRAF 抑制剂</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">靶点亚型</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">BRAF V600E, V600K, V600D</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">联合方案</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">[[曲美替尼]] (Trametinib)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键研究</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">COMBI-d / COMBI-v</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">典型副作用</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">发热 (Pyrexia), 皮疹</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">研发商</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">诺华 (Novartis)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子药理：突变态 BRAF 的单体抑制</h2>
    <p style="margin: 15px 0 0 0; text-align: justify;">达拉非尼的选择性源于其对 <strong>[[I类BRAF突变]]</strong> 构象的高度契合：</p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155; margin-top: 12px;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>锁定活化环：</strong> BRAF V600E 突变导致激酶的活化环（A-loop）始终处于开启态。达拉非尼通过占据 ATP 结合位点，阻止了磷酸基团向 <strong>[[MEK]]</strong> 的转移。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抑制单体激活：</strong> 与需要二聚化的野生型不同，V600E 突变以单体形式产生极强活性。达拉非尼专门针对这种单体活化态进行拦截，从而在不干扰正常细胞（野生型）的前提下实现高选择性杀伤。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>矛盾激活的风险：</strong> 在 <strong>[[RAS突变]]</strong> 或野生型细胞中，单用达拉非尼可能诱导 BRAF 与 <strong>[[CRAF]]</strong> 形成异源二聚体，反而激活 MAPK 通路。这解释了为何临床必须推行双靶联合方案。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：双靶联合（D+T）的治疗标准</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        达拉非尼与曲美替尼的联合（D+T 方案）已成为克服单药耐药及降低皮肤毒性的金标准：
    </p>
    
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">适应症领域</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">核心临床获益 (D+T)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">里程碑数据</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">晚期黑色素瘤</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">显著延长无进展生存期 (PFS) 与总生存期 (OS)。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">5 年 OS 率达到 34 % 左右。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">BRAF+ NSCLC</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">作为一线或后线治疗，提供快速且持久的深度缓解。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">客观缓解率 (ORR) 超过 60 %。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">不限癌种 (Agnostic)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">涵盖胆管癌、神经胶质瘤等多种稀有癌种。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">标志着从器官学治疗向分子学治疗的彻底跨越。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">毒性管理：发热与皮肤保护</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        达拉非尼的安全性特征具有明显的药物特异性，需与维罗非尼进行临床区分：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>发热 (Pyrexia)：</strong> 是达拉非尼最特征性的不良反应。通常在治疗前几周出现，伴随寒战和脱水，临床通常采用间歇给药策略管理。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>矛盾激活引起的皮损：</strong> 虽然联合 MEK 抑制剂显著降低了皮肤鳞癌的发病率，但仍需警惕角化过度或角化棘皮瘤。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>光敏性差异：</strong> 相比维罗非尼，达拉非尼的光敏毒性较低，患者的生活质量（户外活动受限度）相对更优。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[BRAF V600E]]：</strong> 达拉非尼发挥效力的分子前提。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[曲美替尼]]：</strong> 实现 MAPK 通路垂直阻断的必需伙伴。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[矛盾激活]]：</strong> 解释了为何单靶向治疗在某些遗传背景下反而“促癌”。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[耐药逃逸]]：</strong> 长期治疗后出现的 <strong>[[MAP2K1突变]]</strong> 或旁路激活。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Robert C, et al. (2015).</strong> <em>Improved Overall Survival in Melanoma with Combined Dabrafenib and Trametinib.</em> <strong>[[NEJM]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：COMBI-v 研究数据，确立了双靶治疗在 BRAF 突变黑色素瘤中的一线统治地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Hauschild A, et al. (2012).</strong> <em>Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial.</em> <strong>[[The Lancet]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：BREAK-3 研究，首次大规模验证了达拉非尼单药相对于化疗的巨大生存优势。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Subbiah V, et al. (2022).</strong> <em>Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF V600E-mutated solid tumours (ROAR): a basket trial.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：奠定了不限癌种治疗的科学基石，证明了 BRAF 突变跨组织的同质性致癌力。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">达拉非尼 (BRAF 抑制剂) · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
             [[BRAF V600E]] • [[曲美替尼]] • [[MAPK通路]] • [[垂直阻断]] • [[黑色素瘤]] • [[发热管理]] • [[矛盾激活]] • [[不限癌种治疗]] • [[精准打击]]
        </div>
    </div>

</div>