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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>进行性肌肉骨化症</strong>（Fibrodysplasia Ossificans Progressiva, FOP），亦称进行性骨化性纤维发育不良，是一种极其罕见且致残的常染色体显性遗传病。其特征在于骨骼外结缔组织（如肌肉、腱和韧带）在炎症或创伤触发下，通过内软骨成骨过程不可逆地转化为骨组织，形成<strong>[[异位骨化]]</strong>。FOP 的致病根源在于 <strong>[[ACVR1基因|ACVR1]]</strong>（编码 <strong>[[ALK2]]</strong> 受体）的功能获得性突变，最常见位点为 <strong>[[R206H]]</strong>。临床上以先天性大脚趾畸形为早期特征。2025 年的治疗已进入靶向干预时代，<strong>[[帕罗伐汀]]</strong> 已成为全球范围内首个获批用于延缓病程的药物。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">FOP · 疾病档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                    [[文件:FOP_Heterotopic_Ossification_Skeleton.png|130px|FOP 异位骨化骨架]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">ACVR1 突变驱动型疾病</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">致病基因</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>[[ACVR1基因|ACVR1]]</strong> (ALK2)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">经典突变位点</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #b91c1c; font-weight: bold;"><strong>[[R206H]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">90</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">遗传方式</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">常染色体显性</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">患病率</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">约 1 / 2,000,000</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">主要特征</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">先天性大脚趾畸形</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">首选药物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #1e40af; font-weight: bold;">[[帕罗伐汀]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">发病机制：受体过敏与配体身份反转</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        FOP 的发生是由于 <strong>[[BMP信号通路]]</strong> 的受体 ALK2 发生了构象改变，导致信号传导逻辑出现系统性偏差：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ALK2 受体敏感化：</strong> <strong>[[R206H]]</strong> 突变位于受体的 GS 结构域。在正常状态下，ALK2 受到抑制蛋白 FKBP12 的控制；突变后，这种抑制力显著下降，使得受体处于“随时待命”的高敏状态。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>激活素 A (Activin A) 的角色反转：</strong> 在野生型细胞中，Activin A 结合 ALK2 后通常抑制 BMP 信号。然而，突变型 ALK2 错误地将 Activin A 识别为强效激活信号，触发下游 <strong>[[Smad蛋白|Smad1/5/8]]</strong> 的过度磷酸化。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>内软骨成骨级联：</strong> 局部创伤或手术引发的炎症会释放大量 <strong>[[Activin A]]</strong>。突变细胞响应这些信号，分化为软骨细胞并最终矿化为板层骨，形成包裹全身的“第二骨架”。</li>
    </ul>
    [Image showing Activin A inducing aberrant BMP signaling via mutated ALK2 receptors in FOP patients]

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：病程演变与典型表型</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">临床阶段</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">核心表现</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">管理要点</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">先天性标记</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">双侧大脚趾畸形（单节指骨、内翻）。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">这是早期诊断的唯一可靠线索，可避免误诊为恶性肿瘤而导致错误活检。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">急性发作期 (Flare-up)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">软组织红肿、发热、剧烈疼痛，形似“肿瘤”。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">需大剂量糖皮质激素冲击治疗，并启动 <strong>[[帕罗伐汀]]</strong> 发作期方案。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">进行性骨化期</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">肢体关节强直、躯干畸形、由于胸廓固定导致的呼吸衰竭。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">物理保护防止跌倒。<strong>严禁手术切除异位骨</strong>（会导致爆发性复发）。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：2025 年国际管理共识</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>帕罗伐汀 (Palovarotene)：</strong> 
            作为选择性 RARγ 激动剂，它通过诱导磷酸化 Smad 蛋白的降解，在软骨形成的早期阶段进行阻断。2025 年指南建议根据急性发作状态采用慢性加发作期的“双重给药”策略。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>预防策略 (禁忌)：</strong> 
            FOP 管理的首要规则是<strong>“不伤害”</strong>。严禁肌内注射（包括疫苗）、严禁软组织活检、严禁暴力理疗。牙科治疗需谨慎，避免长时间张口引发下颌关节骨化。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>炎症控制：</strong> 
            在 Flare-up 出现后的 24 小时内，给予泼尼松龙等激素干预。对于慢性炎症，可考虑应用 COX-2 抑制剂作为日常维持。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>前沿探索：</strong> 
            针对 <strong>[[Activin A]]</strong> 的单克隆抗体（如 Garetosmab）及 ALK2 高选择性激酶抑制剂正在进行后期临床试验。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[ACVR1基因]]：</strong> FOP 的遗传学源头，编码 ALK2 蛋白。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[R206H]]：</strong> FOP 患者中最具代表性的经典突变。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[帕罗伐汀]]：</strong> 2023-2024 年获批的突破性靶向药。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[异位骨化]]：</strong> FOP 的核心病理生理过程。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[Activin A]]：</strong> 驱动突变受体开启成骨信号的关键配体。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Shore EM, et al. (2006).</strong> <em>A recurrent mutation in the BMP type I receptor ACVR1 causes fibrodysplasia ossificans progressiva.</em> <strong>Nature Genetics</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">该研究首次鉴定了 ACVR1 突变与 FOP 的直接关联，是 FOP 分子遗传学的奠基之作。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Pignolo RJ, et al. (2023).</strong> <em>Palovarotene for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: An Open-Label, Phase 3 Study (MOVE).</em> <strong>Journal of Bone and Mineral Research</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">此项研究提供了帕罗伐汀获批的关键临床证据，证明了通过 RARγ 调节信号通路可以有效减少年化异位骨化体积。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Kaplan FS, et al. (2024 更新).</strong> <em>The Medical Management of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP): Current Treatment Guidelines.</em> <strong>International Clinical Council on FOP</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">作为国际 FOP 指南的最新版本，详尽规定了针对各年龄段患者的预防禁忌与药物干预标准。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">进行性肌肉骨化症 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center;">
            [[ACVR1基因]] • [[ALK2]] • [[R206H]] • [[帕罗伐汀]] • [[Activin A]] • [[异位骨化]] • [[BMP信号]] • [[大脚趾畸形]]
        </div>
    </div>

</div>