查看“非共价 BTK 抑制剂”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>非共价 BTK 抑制剂</strong>（ncBTKIs），又称可逆性 BTK 抑制剂，是一类新型小分子靶向药物，旨在解决第一代和第二代共价 BTK 抑制剂（如伊布替尼、泽布替尼）因 <strong>C481S</strong> 突变导致的获得性耐药。与传统抑制剂依赖与 BTK 激酶结构域 Cys481 位点形成共价键不同，非共价抑制剂通过氢键、疏水相互作用等非共价力与 BTK 结合。这一特性使其不仅能抑制野生型 BTK，更能有效阻断 C481 突变型的 <strong>[[BCR 信号通路]]</strong>。代表性药物 <strong>[[吡托布鲁替尼]]</strong>（Pirtobrutinib）已于 2026 年成为复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的标准后续疗法。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox" style="width: 320px; margin: 0 0 35px 35px; float: right; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">非共价 BTK 抑制剂</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">可逆性 BTK 抑制剂 (ncBTKIs)</div>
        </div>
        
        <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
            <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                
                <div style="width: 210px; height: auto; color: #64748b; font-size: 0.8em; margin-top: 8px;">
                    非共价结合模式示意
                </div>
            </div>
            <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">克服 C481S 耐药 / 可逆结合</div>
        </div>

        <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">代表药物</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[吡托布鲁替尼]] (LOXO-305)</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">作用位点</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">ATP 结合口袋 (非 Cys481)</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要适应症</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">CLL, SLL, MCL, WM</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">结合动力学</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">快速平衡 / 可逆性结合</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">选择性指标</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">极高 (低 Src/EGFR 活性)</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">分子机制：突破 Cys481 锚定的限制</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        非共价 BTK 抑制剂通过重新设计的药效团，改变了与激酶蛋白的交互逻辑：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>位点独立性：</strong>
            传统的 <strong>[[伊布替尼]]</strong> 等药物必须与 BTK 的 Cys481 位点结合。ncBTKIs 利用 ATP 结合口袋内的其他氨基酸残基形成多重作用力。因此，即使发生 C481S（半胱氨酸突变为丝氨酸）突变，ncBTKIs 依然能维持极高的亲和力。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>极高激酶选择性：</strong>
            
            新型 ncBTKIs 如吡托布鲁替尼在设计上极大减少了对 EGFR、ITK 和 Src 家族激酶的抑制。这种高选择性转化为了更好的临床安全性，显著降低了房颤和出血风险。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MyD88 突变环境下的持续抑制：</strong>
            在携带 <strong>[[MyD88 L265P]]</strong> 突变的恶性 B 细胞中，BTK 的持续活化是存活核心。ncBTKIs 能够深入抑制这种突变诱导的复合体信号，为华氏巨球蛋白血症患者提供更稳健的缓解。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">主要非共价 BTK 抑制剂临床概览 (2026)</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto; width: 100%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e40af;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">通用名/代号</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 35%;">研发阶段 / 状态</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 40%;">核心优势</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[吡托布鲁替尼]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">已获批 (FDA/NMPA 2026)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">对 C481 突变型 CLL 展现出 70% 以上的 ORR。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[尼姆塔布鲁替尼]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">临床 III 期研究中</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">具有独特的结合动力学，对多种 BTK 变体有效。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[维鲁布鲁替尼]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">临床 II/III 期研究中</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对 B 细胞恶性肿瘤及自身免疫病双重布局。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">治疗管理与耐药监测策略</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            在 2026 年的精准血液学实践中，ncBTKIs 的使用遵循以下策略：
            <br>1. <strong>序贯治疗逻辑：</strong> ncBTKIs 目前主要用于既往接受过共价 BTK 抑制剂（且无论是否发生 C481S 突变）及 BCL-2 抑制剂治疗后的患者。
            <br>2. <strong>新型耐药监测：</strong> 尽管 ncBTKIs 克服了 C481S，但长期使用后可能出现“守门员”突变（如 <strong>BTK T474I</strong>）或激酶结构域外突变（如 <strong>L528W</strong>）。
            <br>3. <strong>联合增敏方案：</strong> 正在探索 ncBTKIs 联合双特异性抗体或 <strong>[[维奈克拉]]</strong>，以实现无微小残留病（uMRD）的治疗目标。
        </p>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="padding: 15px 5px; color: #334155;">
        <ul style="list-style-type: none; padding-left: 10px;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. [[C481S 突变]]：</strong> 导致第一/二代 BTK 抑制剂失灵的最主要耐药机制。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>2. [[吡托布鲁替尼]] (Pirtobrutinib)：</strong> 目前临床进展最快、证据最充分的非共价抑制剂。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>3. [[T474I 突变]]：</strong> 针对 ncBTKIs 产生的新型获得性“守门员”位置突变。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>4. [[BCR 信号轴]]：</strong> B 细胞存活的命脉，BTK 抑制剂的最终作用通路。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>5. [[BTK 降解剂]] (PROTAC)：</strong> 2026 年与 ncBTKIs 并行的另一种克服耐药的新技术路径。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #1e40af; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Mato AR, et al. (2021/2026 update).</strong> <em>Pirtobrutinib in post-covalent BTK inhibitor patients with CLL: Updated results from the BRUIN study.</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项具有里程碑意义的研究确立了吡托布鲁替尼在共价 BTK 抑制剂耐药患者中的救治地位，彻底改写了临床指南。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Woyach JA, et al. (2025).</strong> <em>Acquired resistance to non-covalent BTK inhibitors: A 2026 clinical landscape.</em> <strong>[[Blood]]</strong>. 2025.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：2026 年最新综述。详细分析了长期使用非共价抑制剂后产生的新型激酶突变谱系及其应对方案。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            BTK 抑制剂演进 · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">共价(第一/二代)</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[伊布替尼]] • [[泽布替尼]] • [[阿可替尼]] • [[奥布替尼]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">非共价(第三代)</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[吡托布鲁替尼]] • [[Nemtabrutinib]] • [[Vecabrutinib]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">耐药突变位点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[C481S]] (共价耐药) • [[T474I]] (非共价耐药) • [[L528W]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>