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非同源末端连接 (NHEJ) 是与 [[同源重组修复]] (HRR) 相对立的另一大 DNA 修复途径。

理解 NHEJ 至关重要，因为：它是导致 [[同源重组缺陷]] (HRD) 肿瘤产生 “基因组瘢痕” 的直接原因（因为 NHEJ 是一种“粗糙”的修复，留下了痕迹）。

它是 CRISPR-Cas9 基因编辑技术实现基因敲除（Knock-out）的生物学基础。

== 非同源末端连接 ==


[Image of NHEJ Mechanism]

'''非同源末端连接'''（Non-Homologous End Joining，简称 '''NHEJ'''），是一种不依赖同源序列模板的 DNA 双链断裂 (DSB) 修复机制。

与精准的 [[同源重组修复]] (HRR) 不同，NHEJ 是一种“应急处理”机制。它不寻找姐妹染色单体作为参考，而是直接将断裂的 DNA 末端修饰后重新连接起来。虽然速度极快且在细胞周期的各个阶段（主要是 G0/G1 期）均可发生，但这种修复往往伴随着碱基的插入或缺失 (Indels)，因此被称为'''“易错修复”''' (Error-prone)。

== 基本信息 ==
{| class="wikitable"
|-
! 中文名称 || 非同源末端连接
|-
! 英文名称 || Non-Homologous End Joining (NHEJ)
|-
! 核心特征 || '''易错'''、无需模板、直接缝合
|-
! 发生时相 || 全细胞周期 (优势在 G0/G1 期)
|-
! 关键蛋白 || '''Ku70/Ku80''', DNA-PKcs, XRCC4, Ligase IV
|-
! 临床关联 || [[同源重组缺陷]] (HRD)、V(D)J 重排、CRISPR 基因编辑
|}

== 分子机制：紧急缝合术 ==
NHEJ 的过程类似于处理开放性伤口的“粗糙缝合”，主要分为三步：
# '''识别与结合'''：
#* 环状蛋白复合物 '''Ku70/Ku80''' 像戒指一样快速套在 DNA 的断裂末端上，保护断端不被进一步降解。
# '''桥接与加工'''：
#* Ku 复合物招募 '''DNA-PKcs'''（DNA 依赖性蛋白激酶催化亚基），将两个断裂端拉近。
#* 为了让两个断端能对齐连接，核酸酶（如 Artemis）可能会切除部分突出的碱基，或者聚合酶会随机填补一些碱基。'''这一步是突变（基因组瘢痕）产生的根源'''。
# '''连接'''：
#* 最后，'''Ligase IV'''（连接酶 IV）在 XRCC4 的辅助下，将加工好的 DNA 骨架重新封口。

== NHEJ 与 HRD 的关系 ==
在肿瘤学中，NHEJ 常被视为 HRR 的“替补”，但这个替补往往会导致灾难性的后果：
* '''正常情况'''：细胞优先在 S/G2 期使用高保真的 [[同源重组修复]] (HRR)。
* '''HRD 情况'''（如 [[BRCA1/2]] 突变）：HRR 通路瘫痪。
* '''后果'''：细胞被迫完全依赖 NHEJ 来修复 DNA 双链断裂。
* '''基因组瘢痕'''：由于 NHEJ 是“易错”的，每次修复都会留下微小的缺失或插入。随着时间推移，基因组中积累了大量这种结构变异，形成了 [[同源重组缺陷]] (HRD) 特有的“基因组瘢痕” (Genomic Scar)。

== 临床与技术应用 ==
=== 1. 免疫多样性 (V(D)J 重排) ===
虽然 NHEJ 在肿瘤中常被视为负面因素，但它对免疫系统至关重要。B 细胞和 T 细胞利用 NHEJ 的“易错性”来随机拼接抗体基因（V(D)J 重排），从而产生数以亿计的、能识别不同抗原的受体。没有 NHEJ，通过 [[CAR-T细胞疗法]] 改造前的 T 细胞本身甚至无法发育成熟。

=== 2. CRISPR-Cas9 基因编辑 ===
目前的基因敲除 (Knock-out) 技术正是利用了 NHEJ：
* Cas9 蛋白将目标基因剪断（造成双链断裂）。
* 细胞启动 NHEJ 进行修复。
* 修复过程中引入的错误（移码突变）导致目标基因失活。

== HRR vs. NHEJ 对比总结 ==
{| class="wikitable"
|-
! 特征 !! 同源重组修复 (HRR) !! 非同源末端连接 (NHEJ)
|-
| '''精确度''' || 高保真 (无错误) || '''低保真 (易错)'''
|-
| '''模板需求''' || 需要 (姐妹染色单体) || '''不需要'''
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| '''主要时期''' || S 期, G2 期 || G0 期, G1 期 (全周期)
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| '''关键蛋白''' || BRCA1/2, RAD51 || Ku70/80, DNA-PKcs
|-
| '''结果''' || 恢复原样 || 产生突变 (Indels) / 瘢痕
|}

== 参考文献 ==
<references />
* [1] Lieber MR. The mechanism of double-strand DNA break repair by the nonhomologous DNA end joining pathway. ''Annu Rev Biochem''. 2010.
* [2] Davis AJ, Chen DJ. DNA double strand break repair via non-homologous end-joining. ''Transl Cancer Res''. 2013.
* [3] Doudna JA, Charpentier E. The new frontier of genome engineering with CRISPR-Cas9. ''Science''. 2014.

== 相关条目 ==
* [[同源重组修复]] (HRR)
* [[DNA损伤修复]]
* [[同源重组缺陷]] (HRD)
* [[基因组不稳定性]]
* [[CRISPR]]

[[Category:DNA修复]]
[[Category:分子生物学]]
[[Category:免疫学]]