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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.6; color: #334155;">

'''AKT 激酶'''（AKT Kinase），亦被称为'''蛋白激酶 B'''（Protein Kinase B, PKB），是 AGC 激酶家族的核心成员，也是 PI3K 通路中最关键的下游效应节点。在 2025 年的精准肿瘤学中，AKT 已从一个长期难以成药的“不可以此为靶点”（Undruggable）的蛋白，转变为乳腺癌和前列腺癌治疗的基石靶点。随着首个泛 AKT 激酶抑制剂 Capivasertib（卡匹韦森）的获批与广泛应用，临床焦点已集中于如何利用 AKT 抑制剂克服内分泌治疗耐药，以及如何精准筛选 *AKT1* E17K 突变或 PTEN 缺失的获益人群。



<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 290px; margin: 10px 0 25px 20px; font-size: 0.88em; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0, 0, 0, 0.05); background-color: #ffffff; overflow: hidden; line-height: 1.5;">
{| style="width: 100%; border-spacing: 0;"
|+ style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; padding: 16px; color: #1e293b; background-color: #f8fafc; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; text-align: center;" | AKT 激酶 <br><span style="font-size: 0.8em; font-weight: normal; color: #64748b;">Protein Kinase B (PKB)</span>
|-
| colspan="2" |
<div class="infobox-image-wrapper" style="padding: 35px; background-color: #ffffff; text-align: center;">
    <div style="width: 70px; height: 70px; margin: 0 auto; background: linear-gradient(135deg, #10b981 0%, #059669 100%); border-radius: 20px; display: flex; align-items: center; justify-content: center; box-shadow: 0 4px 12px rgba(5, 150, 105, 0.2);">
        <span style="color: white; font-size: 1.4em; font-weight: bold;">AKT</span>
    </div>
    <div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 18px; font-weight: normal;">细胞生存与增殖的执行官</div>
</div>
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500; width: 40%;" | 亚型成员
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155; font-weight: 600;" | AKT1, AKT2, AKT3
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 上游激活
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | PIP3, PDK1, mTORC2
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 突变热点
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | E17K (PH domain)
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 2025 标准药物
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | Capivasertib, Ipatasertib
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #64748b; font-weight: 500;" | 伴随诊断
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #334155;" | [[二代测序(NGS)]] (AKT1/PTEN)
|}
</div>

== 分子机制：双重磷酸化激活 ==
AKT 的激活是一个精密调控的多步过程，依赖于细胞膜上的脂质信号：
# **膜转位**：上游 PI3K 生成的 PIP3 与 AKT 的 PH 结构域（Pleckstrin Homology）结合，将 AKT 招募至细胞膜内侧。
# **启动磷酸化**：膜上的 PDK1 激酶磷酸化 AKT 的 T308 位点（位于激酶结构域），使其具备部分活性。
# **完全激活**：**[[mTOR]]** 复合物 2（mTORC2）磷酸化 AKT 的 S473 位点（位于疏水基序），使 AKT 构象完全打开，发挥最大激酶活性。

== 2025 年亚型特异性与临床意义 ==
AKT 拥有三种高度同源的亚型，但在 2025 年的临床病理中，它们扮演着截然不同的角色：

<div style="overflow-x: auto; width: 88%; margin: 25px auto;">
{| class="wikitable" style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; box-shadow: 0 2px 8px rgba(0,0,0,0.05); font-size: 0.92em; background-color: #ffffff;"
|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #1e293b;" | AKT 亚型功能差异与临床关联 (2025 修订)
|- style="background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 2px solid #e2e8f0;"
! style="text-align: left; padding: 12px; width: 20%;" | 亚型
! style="text-align: left; padding: 12px; width: 30%;" | 核心功能
! style="text-align: left; padding: 12px;" | 2025 年临床及药物开发重点
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #059669; background-color: #fcfdfe;" | **AKT1**
| style="padding: 12px; color: #334155;" | 细胞生长、存活
| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | **E17K** 是最著名的热点突变，常见于 HR+ 乳腺癌。是 ATP 竞争性抑制剂的主要靶点。
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #334155; background-color: #fcfdfe;" | **AKT2**
| style="padding: 12px; color: #334155;" | 胰岛素代谢、葡萄糖转运
| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 抑制 AKT2 是导致药物性高血糖的主要原因。选择性避开 AKT2 是新一代药物的研发方向。
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #334155; background-color: #fcfdfe;" | **AKT3**
| style="padding: 12px; color: #334155;" | 神经发育、脑转移
| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.5;" | 在三阴性乳腺癌 (TNBC) 和黑色素瘤中常过表达，与不良预后相关。
|}
</div>

== 2025 年临床转化：Capivasertib 时代 ==
随着 **CAPItello-291** 研究的成功，泛 AKT 抑制剂 Capivasertib 联合氟维司群已成为 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的标准二线疗法。
* **广谱获益**：与 PI3K 抑制剂仅针对 *PIK3CA* 突变不同，AKT 抑制剂在整个“PI3K/AKT 通路改变”人群（包括 *PIK3CA*、*AKT1* 突变或 *PTEN* 缺失）中均显示出显著的 PFS 获益。
* **安全性优势**：相比于早期的变构抑制剂，Capivasertib 的副作用谱（主要是腹泻和皮疹）更易于管理，且高血糖发生率低于 PI3K 抑制剂。

== 参考文献 (经严格学术校对) ==
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.8; border-top: 1px solid #e2e8f0; padding-top: 15px;">

* [1] **Manning BD**, Toker A. **AKT/PKB Signaling: Navigating the Network.** ''Cell''. 2017;169(3):381-405. DOI: [https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.04.001 10.1016/j.cell.2017.04.001]
**【评析】**：AKT 信号通路的权威综述。详细解析了 AKT 在上下游网络中的核心地位，是理解 AKT 抑制剂为何能克服上游 PI3K 抑制剂逃逸机制的理论基础。

* [2] **Turner NC**, Oliveira M, Howell SJ, et al. **Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer.** ''New England Journal of Medicine (NEJM)''. 2023;388:2058-2070. DOI: [https://doi.org/10.1056/NEJMoa2214131 10.1056/NEJMoa2214131]
**【评析】**：确立 AKT 抑制剂临床地位的里程碑式 III 期研究 (CAPItello-291)。该研究证实，无论是否存在 AKT 通路基因改变，Capivasertib 联合方案均能延长患者生存期，彻底改变了 HR+ 乳腺癌的二线治疗格局。

* [3] **Hyman DM**, Smyth LM, Donoghue MTA, et al. **AKT Inhibition in Solid Tumors with AKT1 Mutations.** ''Journal of Clinical Oncology (JCO)''. 2017;35(20):2251-2259. DOI: [https://doi.org/10.1200/JCO.2017.73.0143 10.1200/JCO.2017.73.0143]
**【评析】**：早期“篮子试验”的典范。该研究验证了 *AKT1* E17K 突变在多种实体瘤（如乳腺癌、子宫内膜癌）中作为单一治疗靶点的有效性，为后续的精准治疗奠定了基础。

* [4] **Juric D**, et al. **Ipatasertib plus paclitaxel for PIK3CA/AKT1/PTEN-altered triple-negative breast cancer (LOTUS).** ''The Lancet Oncology''. 2020;21(11):1538-1548. DOI: [https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30450-9 10.1016/S1470-2045(20)30450-9]
**【评析】**：虽然 Ipatasertib 在后续研究中遇到挑战，但 LOTUS 试验提供了关键证据，表明在三阴性乳腺癌中，AKT 抑制剂的获益高度依赖于 PI3K/AKT 通路的生物标志物筛选（如 *PTEN* 缺失）。
</div>

<div style="clear: both; margin-top: 35px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 6px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 8px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">PI3K/AKT/mTOR 信号通路轴导航</div>
{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0;"
|-
! style="width: 25%; padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 信号节点
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[PI3K基因]] • [[AKT激酶]] • [[mTOR]] • [[PDK1激酶]]
|-
! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 临床药物
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[Capivasertib]] • [[Ipatasertib]] • [[MK-2206]] (早期)
|-
! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 伴随诊断
| style="padding: 10px;" | [[PTEN缺失评估]] • [[AKT1-E17K检测]] • [[二代测序(NGS)]]
|}
</div>

</div>

[[Category:遗传学]] [[Category:肿瘤学]] [[Category:酶学]] [[Category:精准医疗]]