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==BRCA1/2==
'''BRCA1''' 和 '''BRCA2'''（BReast CAncer susceptibility gene 1/2），即'''乳腺癌易感基因 1型/2型'''，是人体内最重要的抑癌基因之一。

它们编码的蛋白质在 DNA 损伤修复（特别是同源重组修复）中起着维持基因组稳定性的关键作用。BRCA1/2 的致病性突变不仅会导致'''遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征 (HBOC)'''，也是 '''PARP 抑制剂''' 利用“合成致死”原理进行靶向治疗的生物学基础。
==基本信息==
{| class="wikitable"
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!基因名称||BRCA1 / BRCA2
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!染色体位置||17号染色体 (BRCA1) / 13号染色体 (BRCA2)
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!核心功能||DNA 双链断裂修复 (同源重组)
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!相关综合征||遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征 (HBOC)
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!靶向药物||'''PARP 抑制剂''' (如奥拉帕利)
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!化疗敏感性||对铂类药物 (如顺铂/卡铂) 高度敏感
|}
==分子机制：基因组的“守护者”==
===1. 正常功能：同源重组修复 (HR)===
DNA 双链断裂 (DSB) 是最危险的 DNA 损伤类型。
*正常细胞利用 BRCA1/2 蛋白进行'''同源重组 (Homologous Recombination, HR)''' 修复。
*这是一种“高保真”的修复方式，能够利用姐妹染色单体作为模板，完美恢复受损的 DNA 序列，不遗漏任何遗传信息。
===2. 突变后果：基因组不稳定===
*当 BRCA1/2 发生失活突变（功能缺失）时，细胞无法进行高效的 HR 修复。
*细胞被迫启用“易错”的修复途径（如非同源末端连接 NHEJ）。
*这导致基因组中突变迅速累积（基因组瘢痕），最终诱发癌变。
==临床意义：遗传与治疗==
BRCA 突变的临床意义主要体现在两个维度：'''风险预测'''（防）和 '''靶向治疗'''（治）。
===1. 遗传性肿瘤 (HBOC)===
BRCA 突变均通过常染色体显性遗传。携带致病性'''胚系突变 (Germline Mutation)''' 的女性终生患癌风险极高：
*'''乳腺癌'''：50% - 80% (普通人群约 12%)
*'''卵巢癌'''：BRCA1 (40% - 60%), BRCA2 (15% - 20%) (普通人群 < 2%)
*'''其他癌症'''：胰腺癌、前列腺癌（男性携带者）、输卵管癌风险亦显著增加。
*''预防策略''：高频 MRI 筛查，或预防性切除手术（如安吉丽娜·朱莉案例）。
===2. 合成致死 (Synthetic Lethality)===
这是针对 BRCA 突变肿瘤的革命性治疗策略。
*'''原理'''：
**'''PARP 酶'''负责修复 DNA 单链断裂。
**'''BRCA 蛋白'''负责修复 DNA 双链断裂。
*'''药物机制'''：
**使用 '''PARP 抑制剂''' 阻断单链修复 $\rightarrow$ 单链断裂转化为双链断裂。
**在 BRCA 突变的癌细胞中，双链断裂也无法修复 $\rightarrow$ DNA 损伤积累至致死水平 $\rightarrow$ '''癌细胞死亡'''。
**正常细胞因保留了野生型 BRCA 功能，能修复双链断裂，因此'''存活'''。
==适应症与药物==
目前已有多种 PARP 抑制剂获批用于 BRCA 突变患者（无论胚系还是体细胞突变）：
*'''药物'''：奥拉帕利 (Olaparib)、尼拉帕利 (Niraparib)、氟唑帕利等。
*'''癌种'''：
**'''卵巢癌'''：一线维持治疗的标准方案。
**'''乳腺癌'''：HER2 阴性高危患者。
**'''胰腺癌'''：维持治疗。
**'''前列腺癌'''：去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)。
==检测策略==
*'''胚系突变 (gBRCA)'''：检测血液。用于评估家族遗传风险。
*'''体细胞突变 (sBRCA)'''：检测肿瘤组织。用于指导用药（约 5-10% 的卵巢癌只有体细胞突变而无胚系突变）。
*'''HRD 检测'''：BRCA 突变只是同源重组缺陷 (HRD) 的一部分。检测“基因组瘢痕”可找出那些没有 BRCA 突变但功能上类似 BRCA 缺失（BRCAness）的患者，扩大 PARP 抑制剂的适用人群。
==参考文献==
<references />
*[1] Miki Y, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. ''Science''. 1994. (BRCA1 发现奠基之作)
*[2] Farmer H, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. ''Nature''. 2005. (合成致死机制的提出)
*[3] Moore K, et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. ''N Engl J Med''. 2018.
==相关条目==
*[[遗传性肿瘤]]
*[[同源重组修复]] (HRR)
*[[PARP抑制剂]]
*[[合成致死]]
*[[二代测序]] (NGS)