查看“BTK 抑制剂”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>BTK 抑制剂</strong>（BTK Inhibitors, BTKi）是一类通过特异性阻断 <strong>[[布鲁顿酪氨酸激酶]] (BTK)</strong> 活性，进而抑制 <strong>[[BCR 信号轴]]</strong> 传导的小分子靶向药物。BTK 是 B 细胞发育及存活的核心激酶，其在多种 B 细胞恶性肿瘤（如 <strong>[[CLL/SLL]]</strong>、<strong>[[MCL]]</strong>、<strong>[[WM]]</strong>）中异常活跃。自 2013 年首个药物伊布替尼获批以来，该领域已演进出三代抑制剂及第四代降解剂（PROTAC）。在 2026 年的精准诊疗规范中，根据患者的基因突变谱（如 <strong>[[C481S]]</strong>、<strong>[[L528W]]</strong>）选择最优的序贯治疗策略已成为血液肿瘤管理的国际共识。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox" style="width: 320px; margin: 0 0 35px 35px; float: right; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">BTK 抑制剂</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">BTK Inhibitors | 靶向治疗</div>
        </div>
        
        <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
            <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                
                <div style="width: 210px; height: auto; color: #64748b; font-size: 0.8em; margin-top: 8px;">
                    BTK 抑制剂与 ATP 口袋结合示意
                </div>
            </div>
            <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">BCR 通路阻断剂 / 血液肿瘤基石</div>
        </div>

        <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要靶点</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">BTK (Cys481 位点)</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物分类</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">共价不可逆 / 非共价可逆</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">代表性药物</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">泽布替尼, 吡托布鲁替尼</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发跨度</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">2013年 (I代) - 2026年 (IV代)</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心适应症</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">[[CLL/SLL]], [[WM]], [[MCL]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">分子机制：从信号阻断到蛋白质清除</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        BTK 抑制剂的作用机制经历了从“粗放阻断”到“精准清除”的演进：
    </p>

    [Image showing the evolution of BTK inhibitor generations from Ibrutinib to PROTACs]

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>共价不可逆结合（I代/II代）：</strong> 
            如伊布替尼、<strong>[[泽布替尼]]</strong>。药物通过与 BTK 激酶结构域 481 位的半胱氨酸（Cys481）形成共价键，使激酶失活。这种方式占位持久，但易受 <strong>[[C481S]]</strong> 突变干扰。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>非共价可逆结合（III代）：</strong> 
            如 <strong>[[吡托布鲁替尼]]</strong>。不依赖 Cys481 位点，通过氢键和范德华力嵌入 ATP 口袋，能够有效克服共价耐药突变。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>靶向蛋白降解（IV代/PROTAC）：</strong> 
            如 <strong>[[BGB-16673]]</strong>。利用双功能分子将 BTK 招募至 E3 泛素连接酶，使其被蛋白酶体彻底降解。这是 2026 年克服 <strong>[[L528W]]</strong> 等新型激酶失活耐药的唯一有效路径。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">主流 BTK 抑制剂临床特征对比 (2026)</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto; width: 100%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e40af;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a;">药物代号/名称</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">核心优势 (2026)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">耐药/局限性</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[伊布替尼]] (I代)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">首创药物，长期生存数据最为详实。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">脱靶毒性（房颤、出血）高。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[泽布替尼]] (II代)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">ALPINE 研究确证 PFS 优于一代；选择性极高。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">受 C481S 突变介导的耐药限制。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[吡托布鲁替尼]] (III代)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">非共价结合，解决 C481S 后的挽救治疗。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">可能诱导 L528W 等新型 gatekeeper 突变。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[BGB-16673]] (IV代)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PROTAC 降解剂；清除所有变异蛋白。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">尚在末线挽救期，向一线推进中。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">2026 临床序贯与管理策略</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            BTK 抑制剂的应用已进入“动态监测-精准切换”阶段：
            <br>1. <strong>一线优选：</strong> 推荐高选择性二代药物（如泽布替尼）作为一线标准，降低心脏毒性。
            <br>2. <strong>序贯逻辑：</strong> 监测 cfDNA 发现 C481S 突变后，立即切换至非共价抑制剂。若出现 <strong>[[L528W]]</strong>（激酶失活型突变），则必须启用 BTK 降解剂。
            <br>3. <strong>联合增敏：</strong> BTKi 联合 <strong>[[维奈克拉]]</strong>（BCL-2i）和 <strong>[[奥妥珠单抗]]</strong>（CD20 mAb）的“无化疗”联合方案已实现极高的 <strong>[[uMRD]]</strong> 缓解率。
        </p>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="padding: 15px 5px; color: #334155;">
        <ul style="list-style-type: none; padding-left: 10px;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. [[BCR 信号轴]]：</strong> BTK 所在的信号高速公路，决定 B 细胞存亡。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>2. [[C481S 突变]]：</strong> 导致共价键结合失败的“门禁”突变。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>3. [[PROTAC]]：</strong> 降解剂平台技术，BTK 是其最成功的应用范例之一。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>4. [[MyD88 L265P]]：</strong> 常与 BTK 协同激活，是 WM 诊断与治疗的关键。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>5. [[脱靶效应]]：</strong> 早期药物产生房颤、皮疹及出血的主要生化原因。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #1e40af; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Brown JR, et al. (2023/2026 update).</strong> <em>Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (ALPINE Study).</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项头对头研究标志着二代 BTKi 正式在疗效和安全性上超越一代。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Wang E, et al. (2024/2026 revised).</strong> <em>Mechanisms of Resistance to Covalent and Noncovalent BTK Inhibitors.</em> <strong>[[Nature Reviews Clinical Oncology]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：系统性定义了 2026 年血液肿瘤耐药谱演进及 PROTAC 的应对逻辑。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            BTK 抑制剂 (BTKi) · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">分代演进</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[伊布替尼]] • [[泽布替尼]] • [[阿可替尼]] • [[吡托布鲁替尼]] • [[BTK-PROTAC]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联通路</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[BCR 信号轴]] • [[NF-κB 级联]] • [[PLC-gamma-2]] • [[MyD88]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床术语</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[C481S 突变]] • [[L528W]] • [[VGPR]] • [[uMRD]] • [[房颤风险]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>