查看“CASP8”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[CASP8]]</strong>（[[Caspase-8]]）位于染色体 <strong>[[2q33.1]]</strong>，编码一种 <strong>[[半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶]]</strong>。作为凋亡级联反应的 <strong>[[启动型 Caspase]]</strong>，它位于信号传导的最上游。当配体（如 [[FasL]] 或 [[TNF-α]]）结合细胞表面受体后，[[CASP8]] 通过其 <strong>[[DED 结构域]]</strong> 被招募至 <strong>[[DISC 复合物]]</strong> 中发生自我活化。除了诱导凋亡，[[CASP8]] 还是 <strong>[[程序性坏死]]</strong> 的关键“分子开关”：它的活性能够裂解并失活关键促坏死蛋白 <strong>[[RIPK1]]</strong> 和 <strong>[[RIPK3]]</strong>，从而维持细胞存活或选择凋亡路径。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden; float: right; margin-left: 20px; margin-bottom: 20px;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[CASP8]]</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Caspase-8 (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 10px; font-weight: 600;">[[CASP8]] 酶原及活性形式结构</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.82em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">[[HGNC]] ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1509</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[Entrez Gene]]</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">841</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[UniProt]] ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Q14790</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">酶分类</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[半胱氨酸蛋白酶]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~55 kDa (酶原)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键结构域</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[DED]] (x2), [[Peptidase C14]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">抑制因子</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">[[c-FLIP]], [[IAPs]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">突变/异常</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #b91c1c;">[[ALPS]], [[体细胞突变]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：外源性凋亡的闸门</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[CASP8]] 的活化是细胞接受死亡指令后的第一道分水岭：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[DISC 复合物]]组装：</strong> 死亡受体（如 <strong>[[Fas]]</strong>）与配体结合后，通过接头蛋白 <strong>[[FADD]]</strong> 招募 [[CASP8]] 酶原。多个酶原分子的邻近导致其发生自催化裂解，释放出活性的四聚体。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>直接裂解下游：</strong> 在“I型细胞”中，活性 [[CASP8]] 直接裂解 <strong>[[Caspase-3]]</strong>，快速触发细胞解体。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>线粒体扩增（Bid 裂解）：</strong> 在“II型细胞”中，[[CASP8]] 裂解 <strong>[[Bid]]</strong> 产生 [[tBid]]。[[tBid]] 易位至线粒体诱导 <strong>[[Cytochrome c]]</strong> 释放，将外源信号与内源性（线粒体）凋亡途径耦合。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>坏死制动器：</strong> 正常活性的 [[CASP8]] 裂解并降解 <strong>[[RIPK1]]</strong> 和 <strong>[[RIPK3]]</strong>。当 [[CASP8]] 功能受阻（如病毒感染或药物抑制）时，细胞会转而进入 <strong>[[程序性坏死]]</strong> 模式。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">临床意义与病理生理</h2>
    
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: center;">
            <tr style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 25%;">疾病分类</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 25%;">[[CASP8]] 状态</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 50%;">临床表现与风险</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[神经母细胞瘤]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">基因沉默 (甲基化)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left;">高度恶性表型。[[CASP8]] 缺失使肿瘤细胞逃避死亡指令，且对 <strong>[[TRAIL]]</strong> 治疗产生耐药。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[ALPS]] (自身免疫性)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">生殖系突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left; background-color: #fdf2f2;">[[自身免疫性淋巴增殖综合征]]。淋巴细胞凋亡障碍导致脾大、淋巴结肿大及自身免疫性疾病。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[炎症性肠病]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #166534;">功能受损</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left;">肠道上皮 [[CASP8]] 缺失会导致过度的程序性坏死，破坏肠道屏障并诱发慢性炎症。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f0fdf4; color: #166534; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #166534; font-weight: bold;">治疗策略：重启凋亡与调控坏死</h2>
    <div style="background-color: #f0fdf4; border-left: 5px solid #22c55e; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #14532d; font-size: 1.1em;">针对 [[CASP8]] 通路的干预路径</h3>
        <ul style="margin-bottom: 0; color: #334155; font-size: 0.95em;">
            <li><strong>[[TRAIL 受体]]激动剂：</strong> 开发靶向 [[DR4]]/[[DR5]] 的抗体，旨在激活上游信号并诱导 [[CASP8]] 活化，用于实体瘤治疗。</li>
            <li style="margin-top: 10px;"><strong>去甲基化治疗：</strong> 对于 [[CASP8]] 被沉默的神经母细胞瘤或 [[肺癌]]，使用 <strong>[[5-氮杂胞苷]]</strong> 恢复基因表达，逆转耐药。</li>
            <li style="margin-top: 10px;"><strong>[[Smac 模拟物]]：</strong> 通过拮抗 [[IAPs]]（Caspase 抑制因子），降低 [[CASP8]] 活化的阈值，增强化疗效果。</li>
            <li style="margin-top: 10px;"><strong>坏死性凋亡干预：</strong> 针对 [[CASP8]] 功能缺陷引发的炎症疾病，使用 <strong>[[Necrostatin-1]]</strong>（[[RIPK1 抑制剂]]）来阻断病理性细胞坏死。</li>
        </ul>
    </div>

    <h2 style="background: #f8fafc; color: #334155; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: #64748b 6px solid; font-weight: bold;">核心相关概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155; font-size: 0.95em;">
        <li><strong>[[Caspase-3]]：</strong> [[CASP8]] 的核心下游执行者，负责细胞成分的最终切割。</li>
        <li><strong>[[c-FLIP]]：</strong> [[CASP8]] 的内源性“假底物”，通过竞争结合 DISC 复合物来阻止其活化。</li>
        <li><strong>[[RIPK1]] / [[RIPK3]]：</strong> 程序性坏死的关键组件，受到 [[CASP8]] 的负向调控。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Muzio M, et al. (1996).</strong> <em>FLICE, a novel FADD-homologous ICE/CED-3-like protease, is recruited to the CD95 (Fas/APO-1) death-inducing signaling complex.</em> <strong>[[Cell]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[奠基研究]：首次发现并命名了 [[CASP8]] (FLICE)，揭示了其在死亡受体复合体中的作用。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Oberst A, et al. (2011).</strong> <em>Catalytic activity of the caspase-8-FLIPL complex inhibits necroptosis.</em> <strong>[[Nature]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[机制突破]：阐明了 [[CASP8]] 在抑制程序性坏死、维持免疫稳态中的核心地位。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Salvesen GS & Dixit VM. (1999).</strong> <em>Caspase activation: The induced-proximity model.</em> <strong>[[PNAS]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[结构生物学]：提出了启动型 Caspase 活化的经典“邻近诱导”模型。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            [[CASP8]] · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[死亡途径]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[外源性凋亡]]</strong> • [[程序性坏死]] • 线粒体交叉对话</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[交互蛋白]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[FADD]] • [[Fas]] • [[Bid]] • [[c-FLIP]] • [[RIPK3]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[相关研究]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[癌症耐药逃逸]] • [[免疫增殖缺陷]] • 病毒免疫逃逸</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>