查看“CDK4/6抑制剂”的源代码

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{{Infobox
| name         = CDK4/6 抑制剂
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| title        = CDK4/6 抑制剂
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| image        = [[File:CDK4_6_inhibitor_mechanism.jpg|240px|alt=CDK4/6抑制剂阻断细胞周期示意图]]
| caption      = 阻断 G1 期向 S 期转化（示意图）
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| label1       = 英文全称
| data1        = CDK4/6 Inhibitors
| label2       = 靶点名称
| data2        = 细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6
| label3       = 核心机制
| data3        = 诱导 G1 期阻滞 (G1 Arrest)
| label4       = 标准适应症
| data4        = [[乳腺癌]] (HR+/HER2-)
| label5       = 拓展适应症
| data5        = [[小细胞肺癌]] (骨髓保护)<br>[[脂肪肉瘤]] (研究中)
| label6       = 代表药物
| data6        = [[哌柏西利]]、[[阿贝西利]]、[[瑞波西利]]
| label7       = 国产创新
| data7        = [[达尔西利]]、[[复妥宁]]
}}

'''CDK4/6 抑制剂'''（英文：'''CDK4/6 Inhibitors'''），是一类通过选择性抑制'''细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6''' (CDK4/6) 来阻断肿瘤细胞分裂的口服小分子靶向药物。

该类药物是近年来肿瘤学领域的重大突破，改变了激素受体阳性 (HR+)、HER2 阴性乳腺癌的治疗格局，被称为“内分泌治疗的最佳搭档”。目前，CDK4/6 抑制剂的应用正从乳腺癌向'''肺癌'''、'''肉瘤'''、'''胰腺癌'''等多个实体瘤领域拓展，并展现出独特的'''骨髓保护'''及'''免疫调节'''功能<ref name="Spring2020">Spring LM, Wander SA, Zangardi M, et al. CDK 4/6 Inhibitors in Breast Cancer: Current Controversies and Future Directions. ''Curr Oncol Rep''. 2019;21(3):25.</ref>。

== 作用机制 ==

CDK4/6 抑制剂不仅仅是“细胞周期的刹车片”，其机制涉及多维度的抗肿瘤效应：
# '''细胞周期阻滞：'''
#* 正常情况下，CDK4/6 与 Cyclin D 结合，磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白 ([[Rb蛋白]])，释放转录因子 E2F，推动细胞从 G1 期进入 S 期（DNA 复制期）。
#* 抑制剂切断这一通路，使肿瘤细胞停滞在 G1 期，无法分裂。
# '''诱导细胞衰老 (Senescence)：''' 长期阻滞会导致肿瘤细胞进入不可逆的衰老状态。
# '''调节代谢：''' 增加肿瘤细胞内的活性氧 (ROS) 水平，干扰其代谢重编程。
# '''激活免疫：''' 能够上调肿瘤细胞表面的抗原提呈，并抑制调节性 T 细胞 (Treg)，增强杀伤性 T 细胞的活性，促进“冷肿瘤”变热。

== 上市药物对比 ==
目前全球主要有 5 款获批上市的 CDK4/6 抑制剂，它们在结构、药效及副作用谱上略有差异。

{| class="wikitable" style="font-size: 85%; margin: 1em auto; text-align: center;"
|+ '''全球主要 CDK4/6 抑制剂特性对比'''
|-
! style="background:#f2f2f2;" | 通用名
! style="background:#f2f2f2;" | 商品名
! style="background:#f2f2f2;" | 研发企业
! style="background:#f2f2f2;" | 核心特点与差异
|-
| '''[[哌柏西利]]'''<br>(Palbociclib)
| 爱博新
| [[辉瑞]]
| style="text-align: left;" | * 全球首个上市 (2015年)。<br>* '''副作用：''' 骨髓抑制较明显（需停药周）。<br>* 经典药物，数据最详实。
|-
| '''[[瑞波西利]]'''<br>(Ribociclib)
| 凯丽隆
| [[诺华]]
| style="text-align: left;" | * 唯一证实'''总生存期 (OS)''' 显著获益。<br>* '''副作用：''' 需监测 QTc 间期延长和肝功能。
|-
| '''[[阿贝西利]]'''<br>(Abemaciclib)
| 唯择
| [[礼来]]
| style="text-align: left;" | * 对 CDK4 亲和力极高，可'''连续给药'''（无停药周）。<br>* 可透过血脑屏障，对'''脑转移'''有效。<br>* '''副作用：''' 腹泻发生率较高。
|-
| '''[[达尔西利]]'''<br>(Dalpiciclib)
| 艾瑞康
| [[恒瑞医药]]
| style="text-align: left;" | * '''首个国产'''原研药物。<br>* 结构优化，肝脏安全性较好。
|-
| '''[[曲拉西利]]'''<br>(Trilaciclib)
| 科赛拉
| [[G1 Therapeutics]]
| style="text-align: left;" | * '''特殊定位：''' 用于化疗前的'''骨髓保护'''。<br>* 适应症为小细胞肺癌辅助治疗。
|}

== 市场与可及性 (2025年参考) ==
随着国家集采和医保谈判的推进，CDK4/6 抑制剂的可及性大幅提高。以下价格数据基于 2025 年参考，具体以当地医院或药房报价为准。

{| class="wikitable" style="font-size: 85%; margin: 1em auto;"
|+ '''国内上市 CDK4/6 抑制剂价格与医保政策一览 (2025)'''
|-
! style="background:#e6e6e6; width: 25%; text-align:center;" | 药品名称
! style="background:#e6e6e6; width: 30%; text-align:center;" | 参考价格 (元/盒)
! style="background:#e6e6e6; width: 45%; text-align:center;" | 医保与报销政策
|-
| style="text-align:center;" | '''[[哌柏西利]]'''<br>(爱博新)
| style="text-align:center;" | '''~139'''<br><span style="font-size:90%; color:#666;">(125mg*21粒，集采价)</span>
| * '''大幅降价：''' 相比原研初期价格降幅达 96%。<br>* 已进入集采范围，患者负担极低。
|-
| style="text-align:center;" | '''[[阿贝西利]]'''<br>(唯择)
| style="text-align:center;" | '''513 - 1,190'''<br><span style="font-size:90%; color:#666;">(视规格)</span>
| * '''纳入医保'''。<br>* 150mg: 1190元；50mg: 513.24元。<br>* 报销后患者月自付约 '''616-1428元'''。
|-
| style="text-align:center;" | '''[[瑞波西利]]'''<br>(凯丽隆)
| style="text-align:center;" | '''4,000 - 4,500'''<br><span style="font-size:90%; color:#666;">(200mg*63片，医保价)</span>
| * '''纳入医保'''。<br>* 报销比例约 '''70%'''。<br>* 相比上市初期降幅超 50%。
|-
| style="text-align:center;" | '''[[达尔西利]]'''<br>(艾瑞康)
| style="text-align:center;" | '''13,500'''<br><span style="font-size:90%; color:#666;">(150mg*21片)</span>
| * '''未纳入医保'''，需全额自费。<br>* 作为国产原研药，期待后续进入医保目录。
|}
<div style="font-size:85%; color:#666; padding:5px; background-color:#f9f9f9; border:1px solid #eee; margin: 0 auto; width: 90%; text-align: center;">'''注：''' 价格受地区、规格及仿制药（集采）政策影响较大，请咨询正规医疗机构获取准确信息。</div>

== 多瘤种临床应用 ==
除了确立了在乳腺癌中的霸主地位，CDK4/6 抑制剂正在探索“泛瘤种”的应用潜力。

=== 1. 乳腺癌 (标准治疗) ===
* '''地位：''' 晚期 HR+/HER2- 乳腺癌的'''一线标准方案'''（联合芳香化酶抑制剂）及二线方案（联合氟维司群）。
* '''辅助治疗：''' 阿贝西利已被批准用于高危早期乳腺癌的术后辅助治疗，显著降低复发风险。

=== 2. 肺癌 (Lung Cancer) ===
* '''小细胞肺癌 (SCLC)：'''
** '''[[曲拉西利]]''' 并不直接杀伤癌细胞，而是在化疗前使用，使骨髓造血干细胞暂时“休眠”（G1期阻滞），从而免受化疗药物的毒性损伤，显著减少中性粒细胞减少症的发生。
* '''非小细胞肺癌 (NSCLC)：'''
** 针对 '''KRAS 突变'''的 NSCLC，CDK4/6 抑制剂正在探索与 MEK 抑制剂的联合应用，以阻断代偿性通路。

=== 3. 肉瘤 (Sarcoma) ===
* '''脂肪肉瘤 (Liposarcoma)：'''
** 超过 90% 的高分化/去分化脂肪肉瘤存在 '''CDK4 基因扩增'''。
** 临床研究显示，CDK4/6 抑制剂（如阿贝西利、哌柏西利）单药或联合治疗均显示出较好的疾病控制率，NCCN 指南已将其列为可选方案之一。

=== 4. 其他潜力癌种 ===
* '''胶质母细胞瘤 (GBM)：''' 约 50% 存在 CDKN2A/B 缺失（导致 CDK4/6 过度活化）。由于阿贝西利具有良好的入脑能力，相关临床试验正在进行。
* '''胰腺癌：''' 早期研究显示其可能改变胰腺癌的代谢特征，与 mTOR 抑制剂联合可能具有协同效应。

== 安全性与耐药管理 ==
虽然是口服药，但仍需严密监控不良反应。
* '''骨髓抑制：''' 主要是中性粒细胞减少（哌柏西利、瑞波西利常见），通常是可逆的。
* '''胃肠道毒性：''' 腹泻（阿贝西利常见），需预防性管理。
* '''耐药机制：''' 长期使用后，肿瘤可能通过 '''Rb 基因缺失'''、'''Cyclin E 扩增''' 或 '''FAT1 丢失''' 产生耐药。目前的对策是换用不同机制的药物或联合 PI3K/AKT/mTOR 抑制剂。

== 历史沿革 ==
* '''2001年：''' 诺贝尔奖授予发现细胞周期调节机制（CDK/Cyclin）的科学家，奠定了理论基础。
* '''2015年：''' FDA 批准首个 CDK4/6 抑制剂哌柏西利上市，开启乳腺癌治疗新纪元。
* '''2021年：''' 曲拉西利获批，开创了 CDK4/6 抑制剂用于“化疗防护”的全新赛道。
* '''2023年：''' 中国首个自研药物达尔西利获批。

== 参见 ==
* [[乳腺癌]]
* [[细胞周期]]
* [[Rb蛋白]]
* [[内分泌治疗]]

== 参考文献 ==
<references />

<div style="border:1px solid #a2a9b1; background-color:#f8f9fa; padding:10px; margin-top:20px; font-size:90%;">
<div style="text-align:center; font-weight:bold; background-color:#eaecf0; padding:5px; margin-bottom:5px;">[[肿瘤靶向治疗]] · 细胞周期药物</div>
<div style="line-height:1.6em; text-align:center;">
'''上市药物：''' [[哌柏西利]] · [[瑞波西利]] · [[阿贝西利]] · [[达尔西利]] · [[曲拉西利]]<br>
'''核心靶点：''' [[CDK4]] · [[CDK6]] · [[Rb蛋白]] · [[E2F]]<br>
'''关键适应症：''' [[HR+乳腺癌]] · [[脂肪肉瘤]] · [[化疗骨髓保护]]
</div>
</div>

[[Category:肿瘤学]]
[[Category:靶向药物]]
[[Category:酶抑制剂]]