查看“CDK6”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>CDK6</strong>（Cyclin Dependent Kinase 6），即<strong>细胞周期蛋白依赖性激酶 6</strong>，是驱动细胞周期从 G1 期进入 S 期的核心激酶之一。它与高度同源的 <strong>CDK4</strong> 在功能上存在部分冗余，均需与 D 型细胞周期蛋白（Cyclin D1, D2, D3）结合形成全酶复合物，磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（<strong>Rb</strong>），从而释放 E2F 转录因子，启动 DNA 复制。然而，CDK6 并非 CDK4 的简单替身。最新的研究表明，CDK6 在<strong>造血干细胞</strong>的稳态维持、淋巴系统的发育以及代谢调节中具有独特的、甚至不依赖激酶活性的转录调控功能。在临床上，CDK6 是 HR+/HER2- <strong>[[乳腺癌]]</strong>以及多种血液恶性肿瘤（如 MLL 重排白血病）的关键治疗靶点，<strong>CDK4/6 抑制剂</strong>（如 Palbociclib）的问世被视为近几十年来乳腺癌治疗的重大突破。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">CDK6 · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:CDK6_CyclinD_Rb_Pathway.png|100px|CDK6-Cyclin D 复合物功能]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">G1期激酶 / 血液肿瘤驱动子</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>CDK6</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">全称</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Cyclin-dependent kinase 6</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">7q21.2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">1021</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">1777</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Q00534</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~37 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">抑制剂</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">Palbociclib, Abemaciclib</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：越过 G1 检查点的“通行证”</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        CDK6 在细胞周期控制中的作用是教科书级的，但其在血液系统和转录调控中的非经典功能同样重要。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Rb-E2F 轴的激活：</strong> 在生长因子刺激下，Cyclin D 水平升高，结合并激活 CDK4 或 CDK6。激活的 CDK6 磷酸化 Rb 蛋白，导致 Rb 构象改变并释放结合的 <strong>E2F</strong> 转录因子。自由的 E2F 随后进入细胞核，启动 S 期基因（如 Cyclin E, Cyclin A, DNA 聚合酶）的表达。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>造血特异性功能：</strong> 与普遍表达的 CDK4 不同，CDK6 在<strong>造血细胞</strong>中表达量更高。它是造血干细胞（HSCs）处于静止期（Quiescence）还是激活期的关键开关。CDK6 的缺失会导致胸腺萎缩和 T 细胞发育受阻，提示其在淋巴系统中的独特地位。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>转录调控 (非激酶功能)：</strong> 这是一个重要的非经典机制。CDK6 可以作为转录共因子，不依赖其激酶活性，直接结合到 <em>VEGF</em>（血管内皮生长因子）或 <em>Flt3</em> 的启动子上，促进血管生成和白血病细胞的增殖。这种功能使得 CDK6 在某些情境下比 CDK4 更具致癌性。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：乳腺癌与血液肿瘤的双重战场</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        CDK6 的异常激活机制多样，包括基因扩增、易位（特别是血液肿瘤）或上游调节因子（如 p16 缺失）的改变。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">HR+/HER2- 乳腺癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Cyclin D-CDK4/6 轴过度活化</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">虽然 CDK4 在乳腺癌中通常占主导，但 CDK6 同样参与驱动细胞增殖。<strong>CDK4/6 抑制剂</strong>联合内分泌治疗已成为晚期 HR+ 乳腺癌的一线标准疗法，显著延长了无进展生存期（PFS）。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">急性淋巴细胞白血病 (ALL)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">易位 / 过表达</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在 <strong>BCR-ABL+</strong> 或 <strong>MLL 重排</strong>的 ALL 中，CDK6 经常被异常上调。CDK6 是 MLL 融合蛋白的直接下游靶点。抑制 CDK6 对这类难治性白血病显示出显著的杀伤效果。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">胶质母细胞瘤 (GBM)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">基因扩增 / CDKN2A 缺失</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">CDK6 基因扩增或其抑制剂 p16 (CDKN2A) 的缺失在 GBM 中极为常见，导致 G1/S 检查点失效。然而，由于血脑屏障的存在，第一代 CDK4/6 抑制剂在 GBM 中的疗效有限。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">套细胞淋巴瘤 (MCL)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Cyclin D1 易位</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">t(11;14) 导致 Cyclin D1 过表达，进而过度激活 CDK4/6。CDK4/6 抑制剂在此类淋巴瘤中具有明确的治疗逻辑。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：诱导衰老与免疫激活</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        CDK4/6 抑制剂的成功不仅在于阻断细胞周期，更在于其触发的下游生物学效应，如细胞衰老和免疫原性增强。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CDK4/6 抑制剂：</strong>
            <br><strong>[[Palbociclib]]</strong> (帕博西尼)、<strong>[[Ribociclib]]</strong> (瑞波西尼)、<strong>[[Abemaciclib]]</strong> (阿贝西利)。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*机制：高选择性的小分子 ATP 竞争性抑制剂。它们并不直接杀死细胞（Cytotoxic），而是通过诱导 G1 期阻滞使肿瘤细胞进入<strong>细胞衰老 (Senescence)</strong> 状态（Cytostatic）。
            <br>*差异：Abemaciclib 对 CDK4 和 CDK6 的亲和力更高，且具有一定的血脑屏障穿透能力，可单药使用。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫调节作用 (Goel et al., Nature)：</strong>
            <br>抑制 CDK4/6 不仅停止细胞分裂，还能促进肿瘤细胞呈递抗原，并减少调节性 T 细胞 (Tregs) 的数量，从而将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”。这是目前 CDK4/6 抑制剂联合 PD-1/PD-L1 免疫治疗的热点依据。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药机制：</strong>
            <br>长期治疗后，肿瘤可能通过<strong>Rb 基因缺失</strong>（使 G1/S 转换不再依赖 CDK4/6）、<strong>Cyclin E1 扩增</strong>或 <strong>FAT1 丢失</strong>来产生耐药。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Rb (视网膜母细胞瘤蛋白)：</strong> CDK6 的主要底物，细胞周期的“守门人”。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Cyclin D：</strong> CDK6 的激活伴侣，包括 D1, D2, D3。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>p16 (CDKN2A)：</strong> CDK6 的内源性抑制剂，常在肿瘤中缺失。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>SASP (衰老相关分泌表型)：</strong> CDK4/6 抑制剂诱导衰老后，细胞分泌的调节微环境的因子。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Meyerson M, Harlow E. (1994).</strong> <em>Identification of G1 kinase activity for cdk6, a novel cyclin D partner.</em> <strong>Molecular and Cellular Biology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现性文献。首次鉴定并描述了 CDK6 激酶，确立了其作为 Cyclin D 结合伙伴及 G1 期调节因子的身份。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Finn RS, et al. (2009).</strong> <em>PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro.</em> <strong>Breast Cancer Research</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床转化基石。这是确立 CDK4/6 抑制剂（后来的 Palbociclib）主要针对 ER+ 乳腺癌亚型具有高度敏感性的关键临床前研究。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Wang H, et al. (2014).</strong> <em>Cdk6-mediated repression of CD25 is required for induction of T cell lymphomas by Raf activation.</em> <strong>Blood</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：功能差异。揭示了 CDK6 在淋巴瘤发生中独特的转录调控作用，将其与 CDK4 的功能区分开来，强调了 CDK6 在血液系统中的特殊地位。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Goel S, et al. (2017).</strong> <em>CDK4/6 inhibition triggers anti-tumour immunity.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制突破。发现 CDK4/6 抑制剂不仅诱导细胞周期阻滞，还能通过增强抗原呈递和抑制 Treg 细胞来激活抗肿瘤免疫，为免疫联合治疗提供了理论基础。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Scheicher R, et al. (2015).</strong> <em>CDK6 as a key regulator of hematopoietic and leukemic stem cell activation.</em> <strong>Blood</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：干细胞生物学。证明了 CDK6 是调节造血干细胞（HSC）静止与激活平衡的关键因子，缺乏 CDK6 的干细胞无法在应激下有效增殖。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">CDK6 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[乳腺癌]] • [[Rb蛋白]] • [[Palbociclib]] • [[Abemaciclib]] • [[Cyclin D]] • [[细胞衰老]] • [[CDK4]] • [[MLL重排]]
        </div>
    </div>

</div>