查看“CDKN2A”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>CDKN2A</strong>（Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 2A），全称为 <strong>周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2A</strong>，是人类基因组中极为罕见的“<strong>双重抑癌基因</strong>”。通过独特的<strong>[[可变阅读框]]</strong>（Alternative Reading Frame）机制，该基因座能够编码两种序列完全不同、功能却互补的肿瘤抑制蛋白：<strong>[[p16INK4a]]</strong>（直接抑制 CDK4/6，阻断 Rb 磷酸化）和 <strong>[[p14ARF]]</strong>（抑制 MDM2，稳定 p53）。CDKN2A 的纯合性缺失（Homozygous Deletion）是胶质母细胞瘤、胰腺癌和肺癌等多种恶性肿瘤中最常见的遗传学事件之一。其胚系突变也是家族性<strong>[[黑色素瘤]]</strong>-胰腺癌综合征的主要致病原因。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">CDKN2A · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                    [[文件:Protein_p16INK4a_Structure_PDB.png|100px|p16INK4a 锚蛋白重复结构 (PDB 1DC2)]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">双重抑癌基因产物</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>CDKN2A</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">基因全名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 2A</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键产物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">p16(INK4a), p14(ARF)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">9p21.3</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">1029</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">1787</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">OMIM</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">600160</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P42771 (p16) / Q8N726 (p14)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">蛋白类型</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">细胞周期抑制因子</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">~16 kDa (p16), ~14 kDa (p14)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：一基因，双守护</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        CDKN2A 基因座是分子生物学的奇迹，它通过共享第 2 和第 3 外显子，但使用不同的启动子（E1α 和 E1β）和阅读框，编码了两个功能完全独立的抑癌蛋白，分别守护着细胞周期的两个关键检查点：
    </p>

    
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>p16INK4a (Retinoblastoma 通路)：</strong> 直接结合 CDK4 和 CDK6，阻止其与 Cyclin D 结合，从而抑制 Rb 蛋白的磷酸化。这使得 Rb 保持低磷酸化状态，束缚 E2F 转录因子，将细胞周期阻滞在 G1 期。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>p14ARF (p53 通路)：</strong> 结合并抑制 E3 泛素连接酶 <strong>[[MDM2]]</strong>，将其隔离在核仁中。这阻止了 MDM2 对 p53 的降解，导致 p53 累积并激活细胞凋亡或衰老。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：最常见的缺失基因</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        由于 CDKN2A 同时控制 Rb 和 p53 两大核心抑癌通路，其失活对肿瘤细胞具有极大的生存优势。9p21 区域的<strong>纯合性缺失</strong>是人类癌症中最频繁发生的拷贝数变异之一。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">癌种/综合征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异形式</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特征与意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">胶质母细胞瘤 (GBM)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>纯合性缺失</strong> (~50-60%)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">是 IDH 野生型 GBM 的分子标志之一。CDKN2A 缺失通常预示着更差的生存期和更快的复发，且对 CDK4/6 抑制剂可能存在固有耐药性。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">胰腺导管腺癌 (PDAC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">缺失/突变/甲基化 (~90-95%)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">几乎是胰腺癌的“标配”变异。家族性胰腺癌患者需筛查胚系 CDKN2A 突变。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">黑色素瘤</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>胚系突变</strong> (40% 家族性)<br>体细胞缺失</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">家族性非典型多痣黑色素瘤综合征 (FAMMM) 的主要病因。携带者患黑色素瘤风险极高，且常伴发胰腺癌。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">肺鳞状细胞癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">失活 (~70%)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">主要通过 p16 甲基化或缺失失活，导致 CDK4/6 活性异常增加。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：CDK4/6 抑制剂的靶标</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        CDKN2A 的缺失导致内源性 CDK 抑制剂 p16 的丧失，使 CDK4/6 激酶处于持续活化状态。这为使用外源性小分子抑制剂提供了理论基础。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CDK4/6 抑制剂：</strong> <strong>[[哌柏西利]]</strong> (Palbociclib)、<strong>[[瑞波西利]]</strong> (Ribociclib) 和 <strong>[[阿贝西利]]</strong> (Abemaciclib)。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*逻辑：在 p16 缺失（CDKN2A 失活）但 Rb 功能完整的肿瘤中，CDK4/6 抑制剂可以模拟 p16 的功能，重新恢复细胞周期阻滞。</span>
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*现状：虽然理论上 CDKN2A 缺失肿瘤应最敏感，但临床获批主要集中在 HR+ 乳腺癌。在胶质瘤和胰腺癌中的单药疗效受限于血脑屏障和复杂的耐药反馈回路，联合治疗（如联合 MEK 抑制剂）是研究重点。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MDM2 抑制剂：</strong> 对于 p14ARF 特异性缺失的肿瘤，理论上 MDM2 活性过高，因此 MDM2 抑制剂可能有效（需 p53 野生型）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>基因治疗：</strong> 早期尝试利用腺病毒载体回输 p16 基因（Ad-p16），虽有理论依据，但临床转化困难。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>纯合性缺失 (Homozygous Deletion)：</strong> 9p21 染色体区域两个等位基因同时丢失，是 CDKN2A 失活的最强效方式。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Rb1 (视网膜母细胞瘤蛋白)：</strong> p16 功能的下游执行者。若 Rb1 同时也突变缺失，则 CDK4/6 抑制剂无效（生物标志物互斥）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MDM2：</strong> p14ARF 的直接结合靶点，负责调控 p53 的稳定性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>FAMMM 综合征：</strong> 由 CDKN2A 胚系突变引起的家族性非典型多痣黑色素瘤综合征。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Kamb A, et al. (1994).</strong> <em>A cell cycle regulator potentially involved in genesis of many tumor types.</em> <strong>Science</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：奠基性工作，首次鉴定出 p16 基因（MTS1），并发现其在多种人类肿瘤细胞系中存在高频缺失，确立了其广谱抑癌基因的地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Quelle DE, et al. (1995).</strong> <em>Alternative reading frames of the INK4a tumor suppressor gene encode two unrelated proteins capable of inducing cell cycle arrest.</em> <strong>Cell</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现了生物学上的奇迹——同一基因座通过可变阅读框编码了 p16 和 p19ARF（人类为 p14），揭示了该基因座的双重抑癌机制。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Hussain, et al. (1996).</strong> <em>Germline mutations in the p16INK4a binding domain of CDK4 in familial melanoma.</em> <strong>Nature Genetics</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：虽然聚焦于 CDK4，但反向证实了 p16-CDK4 相互作用在家族性黑色素瘤发病中的核心驱动作用。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Finn RS, et al. (2016).</strong> <em>Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer.</em> <strong>New England Journal of Medicine</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：PALOMA-2 研究。确立了 CDK4/6 抑制剂作为恢复 p16 功能缺失策略在 HR+ 乳腺癌中的临床疗效，开启了 CDK 抑制剂时代。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Cen L, et al. (2012).</strong> <em>p16-Cdk4-Rb axis controls sensitivity to a cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor in non-small cell lung cancer cells.</em> <strong>Clinical Cancer Research</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：阐明了 CDK4/6 抑制剂的疗效依赖于完整的 Rb 蛋白，而 p16 缺失（CDKN2A 失活）是预测敏感性的重要生物标志物。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">CDKN2A · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[p16INK4a]] • [[p14ARF]] • [[黑色素瘤]] • [[胶质母细胞瘤]] • [[MDM2]] • [[CDK4/6抑制剂]] • [[Rb1]] • [[纯合性缺失]]
        </div>
    </div>

</div>