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DNA 损伤修复 (DDR) 是关于基因组稳定性的**“顶层架构”条目。它是 [[同源重组修复]] (HRR)、[[非同源末端连接]] (NHEJ)、[[错配修复]] (MMR) 等具体机制的上位概念**。

理解 DDR 系统对于肿瘤学至关重要，因为：

癌症的成因：DDR 缺陷导致突变积累（如 BRCA 突变）。

治疗的基石：放疗和化疗本质上都是通过制造超过 DDR 阈值的损伤来杀死癌细胞。

合成致死：PARP 抑制剂等新型疗法正是利用了癌细胞特定的 DDR 缺陷。

== DNA损伤修复 ==

'''DNA 损伤修复'''（DNA Damage Repair），更准确的学术术语为'''DNA 损伤应答'''（DNA Damage Response，简称 '''DDR'''），是指细胞用于检测 DNA 损伤、传导损伤信号并启动修复程序的一套复杂的信号网络。

DDR 系统是维持基因组稳定性的根本机制。当 DDR 功能正常时，它能防止致病突变的传递；当 DDR 发生缺陷时，会导致基因组不稳定性（Genomic Instability），这是癌症发生的标志性特征，同时也为利用 [[合成致死]] 原理进行靶向治疗提供了机会。

== 基本信息 ==
{| class="wikitable"
|-
! 中文名称 || DNA 损伤修复 / DNA 损伤应答
|-
! 英文名称 || DNA Damage Response (DDR)
|-
! 核心功能 || 维持基因组完整性、诱导细胞周期停滞或凋亡
|-
! 主要类型 || [[同源重组修复]]、[[非同源末端连接]]、[[错配修复]]、碱基切除修复、核苷酸切除修复
|-
! 核心调控蛋白 || ATM, ATR, [[TP53]], CHK1/2
|-
! 临床意义 || 放化疗的生物学基础、PARP 抑制剂靶点
|}

== 五大核心修复通路 ==
根据 DNA 损伤类型的不同，细胞会启动特定的修复路径。这是 DDR 系统的核心执行单元：

=== 1. 双链断裂 (DSB) 修复 ===
DSB 是最致命的损伤类型。
* '''[[同源重组修复]] (HRR)'''：
** ''特点''：高保真、依赖模板、S/G2 期发生。
** ''关键分子''：[[BRCA1/2]], RAD51。
** ''缺陷后果''：遗传性乳腺癌/卵巢癌、[[同源重组缺陷]] (HRD)。
* '''[[非同源末端连接]] (NHEJ)'''：
** ''特点''：易错、无需模板、全周期发生。
** ''关键分子''：Ku70/80, DNA-PKcs。
** ''缺陷后果''：免疫缺陷（V(D)J 重排受阻）。

=== 2. 单链损伤与碱基错误修复 ===
* '''[[错配修复]] (MMR)'''：
** ''对象''：DNA 复制过程中的碱基错配（如 A-G）。
** ''关键分子''：MLH1, MSH2。
** ''缺陷后果''：[[林奇综合征]]、[[微卫星不稳定性]] (MSI)。
* '''碱基切除修复 (BER)'''：
** ''对象''：单碱基损伤（如氧化、烷基化）。
** ''关键分子''：'''PARP''', XRCC1。
** ''临床意义''：[[PARP抑制剂]] 的作用靶点。
* '''核苷酸切除修复 (NER)'''：
** ''对象''：导致 DNA 螺旋扭曲的大体积损伤（如紫外线造成的胸腺嘧啶二聚体、铂类药物形成的加合物）。
** ''缺陷后果''：着色性干皮病 (XP)。

== DDR 信号传导网络 ==
除了直接“修”的蛋白，DDR 还包含一套严密的“感知-传导-执行”系统：

* '''传感器 (Sensors)'''：负责发现损伤。
** '''ATM'''：主要感知 DNA 双链断裂。
** '''ATR'''：主要感知 DNA 单链断裂和复制压力。
* '''传导器 (Transducers)'''：负责放大信号。
** '''CHK2''' (由 ATM 激活) 和 '''CHK1''' (由 ATR 激活)。
* '''效应器 (Effectors)'''：决定细胞命运。
** '''[[TP53]] (p53)'''：DDR 的枢纽。它能暂停细胞周期（给修复争取时间），或者在损伤无法修复时启动'''细胞凋亡'''（牺牲个体，保全大局）。

== 临床应用 ==
=== 1. 传统放化疗的原理 ===
* '''放疗'''和'''铂类化疗'''（顺铂/卡铂）本质上是 DNA 损伤剂。
* 它们制造大量的 DNA 损伤，超过癌细胞 DDR 系统的负荷极限，迫使癌细胞走向凋亡。
* 癌细胞如果携带 DDR 缺陷（如 BRCA 突变），通常对这些疗法更敏感。

=== 2. 合成致死疗法 ===
* 利用癌细胞已有的 DDR 缺陷（如 HRR 缺失），人为阻断另一条代偿通路（如 BER/PARP），实施精确打击。
* 代表药物：'''[[PARP抑制剂]]'''。

=== 3. 免疫治疗的关联 ===
* DDR 缺陷的肿瘤往往具有高 [[肿瘤突变负荷]] (TMB) 和大量 [[新抗原]]。
* 例如：[[错配修复]] 缺陷导致的 MSI-H 肿瘤，是 [[免疫检查点抑制剂]] (PD-1) 的最佳适应症。

== 参考文献 ==
<references />
* [1] Jackson SP, Bartek J. The DNA-damage response in human biology and disease. ''Nature''. 2009. (DDR 领域的圣经级综述)
* [2] Lord CJ, Ashworth A. The DNA damage response and cancer therapy. ''Nature''. 2012.
* [3] Ciccia A, Elledge SJ. The DNA damage response: making it safe to play with knives. ''Mol Cell''. 2010.

== 相关条目 ==
* [[同源重组修复]] (HRR)
* [[非同源末端连接]] (NHEJ)
* [[错配修复]] (MMR)
* [[PARP抑制剂]]
* [[合成致死]]
* [[TP53]]

[[Category:细胞生物学]]
[[Category:肿瘤生物学]]
[[Category:DNA损伤修复]]