查看“FGFR1-4”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>FGFR1-4</strong>（Fibroblast Growth Factor Receptors 1-4）是由四个高度保守的基因（FGFR1, 2, 3, 4）编码的受体酪氨酸激酶家族。该家族通过结合 22 种不同的成纤维细胞生长因子（FGFs）以及肝素/硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPG）辅助因子发挥作用。在生理状态下，FGFR 信号轴是胚胎发育、骨骼生长及组织修复的核心动力。而在病理状态下，FGFR 的基因扩增、点突变或融合重排广泛存在于<strong>[[胆管癌]]</strong>、<strong>[[尿路上皮癌]]</strong>、<strong>[[肺癌]]</strong>及<strong>[[胃癌]]</strong>中。2026 年的诊疗趋势强调，针对不同亚型的选择性 FGFR 抑制剂与克服获得性耐药（如“守门人”突变）的二代抑制剂研发，正成为实体瘤精准治疗的新高地。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox" style="width: 320px; margin: 0 0 35px 35px; float: right; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">FGFR1-4 家族</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">FGF Receptors | 核心 RTK 家族</div>
        </div>
        
        <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
            <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                
                <div style="width: 210px; height: auto; color: #64748b; font-size: 0.8em; margin-top: 8px;">
                    FGFR 典型蛋白质结构域分布
                </div>
            </div>
            <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">跨膜受体 / 胞内激酶 / 泛癌靶点</div>
        </div>

        <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">基因成员</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">FGFR1, 2, 3, 4</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键配体</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">22种 FGFs (如 FGF19, 21, 23)</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">协同因子</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Klotho 蛋白 / Heparin</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体位置</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">8p11, 10q26, 4p16, 5q35</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要抑制剂</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">Erdafitinib, Pemigatinib</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">分子机制：二聚化驱动的级联响应</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        FGFR 家族的活化具有高度的复杂性，涉及胞外配体捕捉与胞内信号级联的精密耦合：
    </p>

    

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>配体诱导的二聚化：</strong> 
            两个 FGF 分子与两个 FGFR 分子结合，在 <strong>HSPG</strong> 或 <strong>Klotho</strong> 的辅助下形成稳定的二元复合体。这种空间上的靠近引发了胞内激酶结构域的交叉磷酸化。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>FRS2 适配蛋白枢纽：</strong> 
            受体磷酸化后首先招募 <strong>[[FRS2]]</strong> 适配蛋白。FRS2 作为信号放大器，进一步激活两条主干通路：<strong>MAPK/ERK</strong> 路径（负责增殖）和 <strong>PI3K/Akt/mTOR</strong> 路径（负责代谢与存活）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PLC-gamma 与钙信号：</strong> 
            受体 C 末端的磷酸化可直接募集 <strong>PLC-gamma</strong>，引发钙离子震荡及 <strong>[[PKC]]</strong> 活化，参与细胞骨架重排与迁移。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>负反馈调节：</strong> 
            通路激活后会诱导 <strong>[[SPRY]]</strong> (Sprouty) 和 <strong>[[SEF]]</strong> 蛋白表达，从多个节点抑制 FGFR 信号，维持生理稳态。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">FGFR 亚型异常与临床关联特征表</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto; width: 100%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e40af;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">亚型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 45%;">核心分子特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 35%;">代表性疾病 (2026)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[FGFR1]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">8p11 基因扩增；与内分泌耐药相关。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">肺鳞癌、HR+ 乳腺癌。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[FGFR2]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>FGFR2-BICC1</strong> 融合；外显子扩增。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">肝内胆管癌、弥漫型胃癌。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[FGFR3]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">S249C 突变；FGFR3-TACC3 融合。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">尿路上皮癌 (膀胱癌)、软骨发育不全。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[FGFR4]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">FGF19 旁分泌环路驱动；激酶域突变。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">肝细胞癌 (HCC)、横纹肌肉瘤。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">2026 治疗策略与靶向干预路径</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            FGFR 靶向治疗正经历从“一刀切”向“亚型精控”的战略升级：
            <br>1. <strong>泛 FGFR 抑制剂 (第一代)：</strong> <strong>[[厄达替尼]]</strong> (Erdafitinib) 和 <strong>[[佩米替尼]]</strong> (Pemigatinib) 是该领域的开创者，通过结合 ATP 口袋实现广谱阻断。
            <br>2. <strong>高选择性次代抑制剂：</strong> <strong>[[富替替尼]]</strong> (Futibatinib) 作为共价不可逆抑制剂，在胆管癌中展现了更强的克服原发耐药的能力。
            <br>3. <strong>耐药突变管理：</strong> 2026 年临床共识建议，针对产生守门人突变（如 <strong>V565</strong> 或 <strong>N549</strong>）的患者，序贯使用针对特定耐药构象的新一代 TKI。
            <br>4. <strong>安全性管理：</strong> <strong>[[高磷血症]]</strong> 是 FGFR 抑制剂的典型副作用（由于 FGF23/Klotho 轴受阻）。精准的血磷监测与降磷药物联用已成为标准化护理流程。
        </p>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="padding: 15px 5px; color: #334155;">
        <ul style="list-style-type: none; padding-left: 10px;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. [[FGF19-FGFR4 轴]]：</strong> 肝癌特有的内分泌旁路，是开发选择性 FGFR4 抑制剂的理论基础。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>2. [[FGFR 融合]]：</strong> 以 FGFR2-BICC1 为代表，是胆管癌精准治疗最核心的“钻石突变”。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>3. [[高磷血症]]：</strong> 评价 FGFR 抑制剂靶向充分性的重要临床代理指标。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>4. [[Klotho 蛋白]]：</strong> FGFR 信号传导的必需联合受体，决定了信号的组织特异性。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>5. [[守门人突变]]：</strong> 导致 FGFR 抑制剂结合空间受阻的主要次级突变类型。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #1e40af; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Turner N, Grose R. (2010/2025 updated).</strong> <em>Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该综述系统奠定了 FGFR 通路在肿瘤发生学中的理论框架，是理解该领域动态的入门必读。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Goyal L, et al. (2022/2026 Revised).</strong> <em>Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：FOENIX-CCA2 研究结果，确立了新一代不可逆抑制剂在难治性胆管癌中的卓越价值，标志着 FGFR 治疗进入精准时代。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            FGFR1-4 家族 · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶标</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[VEGFR]] • [[PDGFR]] • [[RET]] • [[MET]] (Crosstalk)</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">治疗药物</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Erdafitinib]] • [[Pemigatinib]] • [[Futibatinib]] • [[Lenvatinib]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床术语</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[守门人突变]] • [[Klotho辅助]] • [[FRS2激活]] • [[uMRD]] (探索)</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>