查看“FLT3”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>FLT3</strong>（Fms-Like Tyrosine Kinase 3），又名 <strong>CD135</strong> 或 <strong>FLK2</strong>，是一种 III 型[[受体酪氨酸激酶]] (RTK)，主要在[[造血干细胞]]和早期祖细胞表面表达。在生理状态下，FLT3 与其配体 <strong>[[FLT3L]]</strong> 结合，调控血细胞的存活、增殖和分化。然而，FLT3 是<strong>[[急性髓系白血病]]</strong> (AML) 中突变频率最高的基因（约占 30%）。其突变主要分为两类：<strong>内部串联重复 ([[FLT3-ITD]])</strong> 和<strong>酪氨酸激酶结构域突变 ([[FLT3-TKD]])</strong>。其中，ITD 突变破坏了受体的自抑制机制，导致组成性激活，这不仅是 AML 的强效驱动因素，更是公认的<strong>预后不良</strong>标志，与高复发率和短生存期密切相关。针对 FLT3 的靶向药（如<strong>[[吉瑞替尼]]</strong>、<strong>[[米多斯莫]]</strong>）已成为 AML 标准治疗的基石。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 360px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">FLT3 (CD135) · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:FLT3_Receptor_Structure.png|100px|FLT3 受体结构]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">白血病关键靶点 / 预后标志物</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>FLT3</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">全称</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Fms-Like Tyrosine Kinase 3</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">13q12.2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">2322</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">3765</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P36888</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键突变</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>[[FLT3-ITD]]</strong> (25%)<br><strong>[[FLT3-TKD]]</strong> (D835, 7-10%)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">CD 标记</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">CD135</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">抑制剂</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">[[米多斯莫]], [[吉瑞替尼]], [[奎扎替尼]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：ITD 的空间破坏效应</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        FLT3 的致病机制经典地展示了蛋白结构变异如何解除酶的“自抑制”状态。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>正常状态：自抑制刹车</strong>
            <br>FLT3 的<strong>[[膜旁结构域]]</strong> (Juxtamembrane Domain, JMD) 在空间上向内折叠，物理性地阻挡激酶结构域的活化环（Activation Loop），起到“刹车”作用，防止在无配体时的误激活。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ITD 突变 (Internal Tandem Duplication)：</strong>
            <br>这是 AML 中最独特的突变形式。DNA 复制错误导致 JMD 区域的一段序列（3-400 bp 不等）发生<strong>串联重复</strong>。
            <br><strong>后果：</strong> 插入的重复序列拉长了 JMD，破坏了其折叠构象，“刹车”失效。FLT3 在没有配体的情况下发生配对、自磷酸化，持续激活下游的 <strong>[[STAT5]]</strong>、[[RAS]]/[[MAPK]] 和 [[PI3K]]/[[AKT]] 通路，导致白血病细胞无限增殖并抑制凋亡。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>TKD 突变 (Tyrosine Kinase Domain)：</strong>
            <br>最常见的是 <strong>[[D835]]</strong> 位点突变。该位点位于激酶的活化环上，突变使其构象锁定在“开启”状态（Active Conformation）。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：AML 的预后分水岭</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        FLT3 突变状态是 AML 诊断时必须第一时间（48-72小时内）明确的“必检项目”，因为它直接决定了患者的风险分层和治疗方案。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">突变类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">特征指标</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[FLT3-ITD]] (高负荷)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">AR (Allelic Ratio) > 0.5</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>极高危。</strong> 复发风险极高，总生存期短。NCCN 指南强烈推荐在诱导缓解后进行<strong>[[异基因造血干细胞移植]]</strong> (Allo-HSCT)，并联合 FLT3 抑制剂维持治疗。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">FLT3-ITD (低负荷)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">AR < 0.5</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>中危/高危。</strong> 预后受共突变基因影响极大。如果同时伴有 <strong>[[NPM1]]</strong> 突变，预后相对较好；若无 NPM1 突变，预后仍较差。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[FLT3-TKD]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">D835Y 等点突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">预后影响不如 ITD 明确，通常被归为中等预后。但对靶向药物同样敏感。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：抑制剂的代际更迭</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        FLT3 抑制剂的研发重点在于提高<strong>特异性</strong>和<strong>效力</strong>，以克服耐药和减少脱靶毒性。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第一代 (多靶点)：[[米多斯莫]] (Midostaurin)、[[索拉非尼]]</strong>
            <br><em>特点：</em> “泛激酶抑制剂”，特异性差，同时也抑制 KIT, PDGFR 等。
            <br><em>地位：</em> <strong>RATIFY 研究</strong>证实米多斯莫联合“7+3”化疗能显著改善初治 FLT3 突变 AML 的生存，是首个获批药物。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第二代 (高选择性)：[[吉瑞替尼]] (Gilteritinib)、[[奎扎替尼]] (Quizartinib)</strong>
            <br><em>特点：</em> 专门针对 FLT3 设计，效力是第一代的 100 倍以上。
            <br><em>分类差异：</em>
            <br>- <strong>I 型抑制剂 (如吉瑞替尼)：</strong> 结合活性构象 (Active state)，对 <strong>ITD 和 TKD</strong> 均有效。是复发/难治性 AML 的单药标准。
            <br>- <strong>II 型抑制剂 (如奎扎替尼)：</strong> 结合非活性构象 (Inactive state)，仅对 <strong>ITD</strong> 有效，对 TKD 无效（甚至会导致 TKD 耐药突变筛选）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药机制：</strong>
            <br>使用 II 型抑制剂容易诱导 <strong>D835</strong> 等激酶域突变（TKD），导致药物无法结合。此时需换用 I 型抑制剂（如吉瑞替尼）。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[急性髓系白血病]] (AML)：</strong> FLT3 突变的主战场。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[FLT3-ITD]]：</strong> 内部串联重复，也是最重要的预后不良因子。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[吉瑞替尼]]：</strong> 第二代 I 型 FLT3 抑制剂，复发难治首选。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[NPM1]]：</strong> 常与 FLT3 共突变的基因，影响预后分层。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[微小残留病]] (MRD)：</strong> 监测 FLT3 突变克隆是否被清除的关键指标。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Nakao M, et al. (1996).</strong> <em>Internal tandem duplication of the flt3 gene found in acute myeloid leukemia.</em> <strong>[[Leukemia]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现突变。首次报道了 FLT3 基因的内部串联重复（ITD）现象，揭示了 AML 中最常见的分子遗传学异常，开启了 AML 靶向治疗的研究方向。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Stone RM, et al. (2017).</strong> <em>Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：RATIFY 研究。历时数年的里程碑研究，证明在标准“7+3”化疗中加入米多斯莫能显著延长 OS，使该药成为几十年来首个获批治疗 AML 的靶向药。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Perl AE, et al. (2019).</strong> <em>Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：ADMIRAL 研究。确立了第二代药物吉瑞替尼在复发/难治性 AML 中的地位，其疗效显著优于挽救性化疗，且能同时克服 ITD 和 TKD 突变。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [4] <strong>Daver N, et al. (2019).</strong> <em>Targeting FLT3 mutations in AML: review of current knowledge and evidence.</em> <strong>[[Leukemia]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：综述。详细阐述了 I 型和 II 型抑制剂的区别、耐药机制的演变（如 D835 突变的筛选）以及未来联合治疗（如联合 BCL-2 抑制剂）的前景。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">FLT3 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[急性髓系白血病]] • [[FLT3-ITD]] • [[吉瑞替尼]] • [[米多斯莫]] • [[奎扎替尼]] • [[造血干细胞移植]] • [[NPM1]] • [[D835突变]] • [[STAT5]] • [[微小残留病]]
        </div>
    </div>

</div>