查看“G12C”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>KRAS G12C</strong>（KRAS p.Gly12Cys）是 <strong>[[KRAS]]</strong> 原癌基因的一种特定错义突变，指第 12 号密码子的[[甘氨酸]]（Gly）被[[半胱氨酸]]（Cys）取代。这一突变是现代肿瘤药研发历史上的<strong>里程碑</strong>：由于突变引入的半胱氨酸具有独特的化学反应性（亲核性），使得科学家得以设计出能与其形成<strong>[[共价键]]</strong>的小分子抑制剂，从而锁死 KRAS 蛋白。G12C 主要存在于约 13% 的<strong>[[非小细胞肺癌]]</strong> (NSCLC) 和 3-4% 的<strong>[[结直肠癌]]</strong> (CRC) 中。2021 年，首个 G12C 抑制剂<strong>[[索托拉西布]]</strong> (Sotorasib) 的获批，正式终结了 KRAS 长达 40 年“[[不可成药]]”的历史，被誉为精准肿瘤学的“破冰之锤”。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 360px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">KRAS G12C · 突变档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Mutation Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:Sotorasib_G12C_Complex.png|100px|共价抑制机制]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">肺癌驱动因子 / 可成药突变</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">所属基因</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>[[KRAS]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">变异类型</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">错义突变</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">氨基酸改变</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Gly (G) &rarr; Cys (C)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">COSMIC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">COSM516</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">主要癌种</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">[[非小细胞肺癌]] (~13%)<br>[[结直肠癌]] (~3%)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键化学特征</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">含有[[巯基]] (-SH)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">获批药物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;"><strong>[[索托拉西布]]</strong> (Amgen)<br><strong>[[阿达格拉西布]]</strong> (Mirati)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：阿喀琉斯之踵</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        KRAS G12C 的成功在于科学家巧妙地利用了突变产生的“漏洞”——半胱氨酸。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>共价锁定 (Covalent Trapping)：</strong>
            <br>G12C 突变在 KRAS 表面引入了一个具有强亲核性的<strong>[[半胱氨酸]]</strong>残基。小分子抑制剂（如[[索托拉西布]]）携带一个“弹头”（通常是丙烯酰胺基团），能与该半胱氨酸发生<strong>[[迈克尔加成反应]]</strong>，形成不可逆的共价键。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Switch-II 口袋结合：</strong>
            <br>药物结合在 KRAS 蛋白表面的 <strong>[[Switch-II口袋]]</strong>（一个在 GDP 结合态下才短暂开放的隐蔽口袋）。
            <br><strong>后果：</strong> 药物将 KRAS 强行锁定在非活性的 <strong>[[GDP]]</strong> 结合状态，阻断了其向活性 [[GTP]] 态的转换，从而切断了下游 [[RAF]]/[[MEK]]/[[ERK]] 信号通路的传导。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>特异性：</strong>
            <br>由于野生型 KRAS 在该位置是甘氨酸（缺乏巯基），药物无法与其结合。因此，G12C 抑制剂具有极高的肿瘤特异性，对正常细胞毒性极低。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：肺癌的明星，肠癌的挑战</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        G12C 在肺癌中的疗效显著优于结直肠癌，揭示了不同组织来源肿瘤的信号通路差异。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">癌种</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">流行病学</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床表现与策略</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">~13% (高频)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常见于吸烟者（与 [[G12D]] 不同）。单药治疗效果好（ORR ~37-43%）。已获批用于二线及以上治疗。目前正探索一线联合 [[PD-1抗体]] 的可能性，但需警惕肝毒性。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[结直肠癌]] (CRC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">~3-4% (低频)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">单药疗效差（ORR < 10%）。
                <br><strong>原因：</strong> 抑制 KRAS 会通过负反馈回路迅速激活上游的 <strong>[[EGFR]]</strong>，导致信号代偿性恢复。
                <br><strong>对策：</strong> 必须联合抗 EGFR 抗体（如[[西妥昔单抗]]）。KRYSTAL-1 研究证实联合疗法显著有效。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[胰腺癌]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">~1-2% (罕见)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">虽然少见，但 G12C 抑制剂在这些患者中也显示出了确切的疗效，为这一难治性肿瘤提供了宝贵的靶向选择。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：从单药突破到联合围剿</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        目前已有两款药物上市，第三代及联合疗法正在迅速发展。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>获批药物：</strong>
            <br><strong>[[索托拉西布]] (Sotorasib/AMG 510)：</strong> 
            <br><em>地位：</em> 全球首个获批（FDA 2021）。基于 <strong>CodeBreaK 100</strong> 研究。
            <br><strong>[[阿达格拉西布]] (Adagrasib/MRTX849)：</strong> 
            <br><em>地位：</em> 第二个获批（FDA 2022）。具有更长的半衰期和潜在的入脑能力（针对脑转移）。基于 <strong>KRYSTAL-1</strong> 研究。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>强效在研药：</strong>
            <br><strong>[[Divarasib]] (GDC-6036)：</strong> 罗氏开发，具有更高的效力和选择性，早期数据 ORR 超过 50%。
            <br><strong>[[Opnurasib]] (JDQ443)：</strong> 诺华开发，探索新型结合模式。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药与联合：</strong>
            <br>获得性耐药机制包括：
            <br>1. <strong>靶点突变：</strong> 如 Y96D 突变，阻挡药物结合。
            <br>2. <strong>旁路激活：</strong> [[MET扩增]]、[[HER2]] 激活。
            <br>3. <strong>表型转化：</strong> 腺癌转化为[[小细胞肺癌]]。
            <br><em>策略：</em> 联合 [[SHP2抑制剂]]、[[EGFR抗体]] 或 [[化疗]]。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[不可成药]] (Undruggable)：</strong> G12C 是打破这一魔咒的先驱。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[共价抑制剂]]：</strong> G12C 药物的核心化学机制。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[Switch-II口袋]]：</strong> Shokat 发现的药物结合位点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[CodeBreaK研究]]：</strong> 索托拉西布的关键临床试验系列。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[EGFR]]：</strong> 在肠癌中导致 G12C 单药耐药的关键反馈通路。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Ostrem JM, Shokat KM, et al. (2013).</strong> <em>K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：开山之作。加州大学 Kevan Shokat 教授团队首次发现了 KRAS 表面的 [[Switch-II口袋]]，并合成了能与 G12C 形成共价键的小分子，奠定了所有 G12C 抑制剂的理论基础。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Hong DS, et al. (2020).</strong> <em>KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：CodeBreaK 100。报道了索托拉西布的首次人体（FIH）临床试验结果，证明了其在经治非小细胞肺癌中 32.2% 的客观缓解率，直接推动了 FDA 的加速批准。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Jänne PA, et al. (2022).</strong> <em>Adagrasib in Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：KRYSTAL-1。阿达格拉西布的关键注册研究，显示了 42.9% 的 ORR 和较长的中位缓解持续时间（DOR），确立了其作为第二款上市药物的地位。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [4] <strong>Yaeger R, et al. (2023).</strong> <em>Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：联合破局。证明了在结直肠癌中，联合抗 [[EGFR]] 抗体（[[西妥昔单抗]]）能显著提高 G12C 抑制剂的疗效（ORR 从单药 19% 提升至联合的 46%），克服了反馈性耐药。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">KRAS G12C · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[索托拉西布]] • [[阿达格拉西布]] • [[Switch-II口袋]] • [[非小细胞肺癌]] • [[共价抑制剂]] • [[半胱氨酸]] • [[西妥昔单抗]] • [[Divarasib]] • [[CodeBreaK研究]]
        </div>
    </div>

</div>