查看“GLI1”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>GLI1</strong>（GLI Family Zinc Finger 1），全称为<strong>神经胶质瘤相关癌基因同源物 1</strong> (Glioma-Associated Oncogene Homolog 1)。它是 <strong>[[Hedgehog信号通路]]</strong> (Hh) 的末端关键效应因子和转录激活剂。作为一种包含 5 个串联 C2H2 型<strong>[[锌指结构]]</strong>的转录因子，GLI1 能直接结合 DNA 并启动特定基因的表达，调控细胞增殖、干性维持和血管生成。在正常生理下，GLI1 仅在胚胎发育期活跃；但在病理状态下，GLI1 的异常激活是<strong>[[基底细胞癌]] (BCC)</strong> 和<strong>[[髓母细胞瘤]] (SHH型)</strong> 的标志性驱动事件。更重要的是，GLI1 是 Hh 通路抑制剂（如 <strong>[[Vismodegib]]</strong>）产生耐药的主要“逃逸口”，因为它可以被其他致癌通路（如 [[KRAS]]、[[TGF-β]]）非经典地激活，绕过上游的靶点 <strong>[[SMO]]</strong>。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">GLI1 · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:Hedgehog_GLI1_Pathway.png|100px|Hedgehog-GLI1 信号轴]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">Hedgehog 通路效应子 / 锌指蛋白</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>GLI1</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">全称</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">GLI family zinc finger 1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">12q13.3</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">2735</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">4317</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P08151</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~118 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">上游调控</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">[[SMO]], [[SUFU]], [[PTCH1]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：经典的解除抑制与非经典串扰</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        GLI1 是 Hedgehog 通路的“输出端”，其活性受到精密的负调控，一旦失控即导致肿瘤。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>经典 Hh 激活 (Canonical)：</strong>
             
            <br>在无配体状态下，受体 <strong>[[PTCH1]]</strong> 抑制跨膜蛋白 <strong>[[SMO]]</strong>，导致 GLI1 被胞质伴侣蛋白 <strong>[[SUFU]]</strong> (Suppressor of Fused) 束缚并降解。
            <br>当 Hh 配体（[[SHH]], IHH, DHH）结合 PTCH1 后，SMO 被释放并积聚在[[初级纤毛]]上，促使 SUFU 释放 GLI1。游离的 GLI1 进入细胞核，结合共有序列 <code>5'-GACCACCCA-3'</code>，启动靶基因（如 <em>BCL2</em>, <em>CCND1</em>, <em>SNAIL</em> 以及 <em>GLI1</em> 自身）的转录，形成正反馈回路。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>非经典激活 (Non-canonical)：</strong>
            <br>这是药物耐药的关键。GLI1 可不依赖 SMO，直接被其他致癌通路激活：
            <br>- <strong>[[KRAS]]-MAPK 通路：</strong> 磷酸化 GLI1 蛋白，增加其稳定性和转录活性。
            <br>- <strong>[[PI3K]]-AKT 通路：</strong> 抑制 SUFU 或直接磷酸化 GLI1，解除抑制。
            <br>- <strong>[[TGF-β]] 通路：</strong> 诱导 <em>GLI2</em> 表达，进而上调 <em>GLI1</em>，形成 SMO 非依赖性的激活循环。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>GLI 密码 (The GLI Code)：</strong>
            <br>GLI1 仅作为转录<strong>激活子</strong>存在；而 GLI2 和 [[GLI3]] 既可以是激活子也可以被截短为抑制子。GLI1 通常是 GLI2/3 激活后的次级靶点，代表通路的最高激活状态。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：皮肤癌与脑肿瘤的元凶</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        GLI1 的异常激活定义了特定的肿瘤亚型，也是耐药性产生的重要机制。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异/机制</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[基底细胞癌]] (BCC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PTCH1 缺失 / SMO 激活</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">超过 90% 的 BCC 存在 Hh 通路异常，导致 GLI1 持续高表达。<strong>[[Vismodegib]]</strong> 是标准的治疗药物，但长期使用常导致 SMO 突变或 GLI1 旁路激活而耐药。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[髓母细胞瘤]] (SHH型)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">GLI1/GLI2 扩增</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在 SHH 亚型中，如果是 PTCH1 或 SMO 突变，SMO 抑制剂有效；但如果下游的 SUFU 缺失或 <strong>GLI1/2 扩增</strong>，则对 SMO 抑制剂原发耐药，预后极差，亟需直接靶向 GLI 的疗法。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[胶质母细胞瘤]] (GBM)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">基因扩增 (12q13)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">GLI1 最早是在 GBM 中作为扩增基因被发现的（GLI = Glioma）。其高表达维持了胶质瘤干细胞（GSCs）的自我更新能力和放化疗耐受性。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[胰腺癌]] (PDAC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">KRAS 串扰</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">虽然 Hh 通路在胰腺癌中的角色有争议，但 GLI1 被证实受 KRAS 下游信号激活，促进 [[上皮-间质转化]] (EMT) 和转移，SMO 抑制剂单药效果不佳。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：封锁上游与直接抑制</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        由于 GLI1 位于通路末端，直接抑制 GLI1 是克服 SMO 抑制剂耐药的理论最优解。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>SMO 抑制剂 (SMOi)：</strong>
            <br><strong>[[Vismodegib]]</strong> (维莫德吉) 和 <strong>[[Sonidegib]]</strong>。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*应用：BCC 和 SHH-髓母细胞瘤的一线靶向药。
            <br>*局限：无法抑制 GLI1 下游扩增或非经典激活导致的肿瘤生长。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>直接 GLI 抑制剂：</strong>
            <br><strong>[[GANT61]]</strong>：
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*机制：特异性阻断 GLI1 与 DNA 的结合，在临床前模型中对 SMOi 耐药肿瘤有效，但因药理性质差尚未成药。</span>
            <br><strong>[[三氧化二砷]] (ATO)：</strong>
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*机制：虽然主要用于 APL，但 ATO 也能结合 GLI1 蛋白，促进其降解，目前正尝试用于治疗耐药性髓母细胞瘤。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合疗法：</strong>
            <br>针对 GLI1 的非经典激活，探索将 SMOi 与 EGFR 抑制剂、PI3K 抑制剂或免疫疗法联合，以切断旁路激活信号。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[Hedgehog信号通路]]：</strong> GLI1 所属的核心通路，发育和再生的关键。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[SMO]] (Smoothened)：</strong> 临床药物的主要靶点，GLI1 的直接上游。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[锌指结构]]：</strong> GLI1 结合 DNA 的结构基础。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[基底细胞癌]]：</strong> GLI1 驱动的最常见人类恶性肿瘤。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[初级纤毛]]：</strong> 脊椎动物 Hh 信号转导的必需细胞器。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Kinzler KW, et al. (1987).</strong> <em>Identification of an amplified, highly expressed gene in a human glioma.</em> <strong>[[Science]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现之源。Vogelstein 团队首次在胶质母细胞瘤中分离出 GLI 基因（因此得名），发现其在 12q13-14 区域扩增，开启了 GLI 肿瘤学的研究。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Dahmane N, et al. (1997).</strong> <em>Activation of the transcription factor Gli1 and the Sonic hedgehog signalling pathway in skin tumours.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：BCC 机制。确立了 GLI1 的持续激活是基底细胞癌（BCC）的分子标志，即使在上游 PTCH1 突变的情况下，GLI1 也是最终的致病执行者。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Stecca B, et al. (2007).</strong> <em>Melanomas require HEDGEHOG-GLI signaling regulated by interactions between GLI1 and the RAS-MEK/AKT pathways.</em> <strong>[[PNAS]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：非经典激活。揭示了 GLI1 可以被 RAS-MEK 和 AKT 通路直接调节，而不完全依赖 SMO，解释了黑色素瘤和部分耐药肿瘤中 GLI1 激活的新机制。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Rudin CM, et al. (2009).</strong> <em>Treatment of medulloblastoma with hedgehog pathway inhibitor GDC-0449.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床验证。报道了 Vismodegib (GDC-0449) 在 SHH 型髓母细胞瘤中的显著疗效，但也记录了因下游突变导致的快速耐药，强调了靶向 GLI1 本身的必要性。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Lauth M, et al. (2007).</strong> <em>Inhibition of GLI-mediated transcription and tumor cell growth by small-molecule antagonists.</em> <strong>[[PNAS]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：药物研发。筛选并发现了 GANT61，这是一种能直接阻断 GLI1-DNA 结合的小分子，证明了在核内直接靶向转录因子的可行性。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">GLI1 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[Hedgehog]] • [[基底细胞癌]] • [[SMO]] • [[Vismodegib]] • [[髓母细胞瘤]] • [[锌指结构]] • [[转录因子]] • [[耐药性]]
        </div>
    </div>

</div>