查看“H3F3A”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>H3F3A</strong>（现官方符号为 <strong>H3-3A</strong>），编码组蛋白变体 <strong>H3.3</strong>。与主要在 S 期合成并依赖 DNA 复制进行组装的经典组蛋白（如 H3.1, H3.2）不同，H3.3 以“复制非依赖性”的方式在细胞周期的任何阶段整合入染色质，主要富集于转录活跃区域和端粒/着丝粒区，对维持基因表达记忆和染色质稳定性至关重要。在临床肿瘤学中，H3F3A 是一类独特的“<strong>致癌组蛋白</strong>”（Oncohistone）基因。其特定的点突变（如 <strong>K27M</strong>, <strong>G34R/V</strong>, <strong>K36M</strong>）具有极高的肿瘤特异性，直接重塑表观遗传景观，驱动了<strong>[[弥漫性中线胶质瘤]] (DMG)</strong>、<strong>[[软骨母细胞瘤]]</strong>和<strong>[[骨巨细胞瘤]]</strong>等恶性或侵袭性肿瘤的发生。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">H3F3A (H3-3A) · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:H3F3A_Nucleosome_Structure.png|100px|H3.3 核小体与 K27M 位点]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">组蛋白变体 / 致癌组蛋白</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>H3-3A</strong> (曾用 H3F3A)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">编码蛋白</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Histone H3.3</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">1q42.12</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">3020</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">4764</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P84243</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~15 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">突变热点</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">K27M, G34R/V, K36M</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：组蛋白密码的“黑客”</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        H3F3A 突变通过一种显性负性（Dominant-Negative）机制，干扰甲基转移酶的功能，从而在全基因组范围内重写表观遗传修饰。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>K27M (赖氨酸→甲硫氨酸)：</strong> 
            <br><strong>机制：</strong> 突变的 H3.3 K27M 蛋白会像“陷阱”一样紧密结合并抑制 PRC2 复合物中的酶亚基 <strong>EZH2</strong>。这导致全基因组范围内抑制性修饰 <strong>H3K27me3</strong> 的急剧丢失，同时在突变核小体局部出现异常的 H3K27 乙酰化。
            <br><strong>后果：</strong> 这种“去抑制”状态使得本来应该沉默的发育相关基因（如 HOX 基因群）被异常激活，阻止神经胶质细胞分化。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>G34R/V (甘氨酸→精氨酸/缬氨酸)：</strong>
            <br><strong>机制：</strong> 位于 H3K36 附近的 G34 突变阻碍了甲基转移酶 <strong>SETD2</strong> 的结合，导致顺式（Cis）H3K36me3 修饰减少。
            <br><strong>后果：</strong> 这种改变影响了 MYCN 等癌基因的转录调控，导致神经元前体细胞的恶性转化，通常发生在端脑（大脑半球）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>K36M (赖氨酸→甲硫氨酸)：</strong>
            <br><strong>机制：</strong> 类似于 K27M，K36M 突变蛋白结合并抑制 SETD2 和 NSD2，导致全基因组 H3K36me2/3 水平下降。
            <br><strong>后果：</strong> 阻断间充质祖细胞的分化，特异性驱动骨和软骨肿瘤的发生。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：儿科胶质瘤与骨肿瘤</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        H3F3A 突变具有惊人的时空特异性，不同的突变位点精确对应特定的肿瘤类型、发病年龄和脑部解剖位置。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">疾病实体</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变位点</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特征</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">弥漫性中线胶质瘤 (DMG)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">H3 K27M</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">WHO IV 级。主要发生于儿童脑干（即 <strong>DIPG</strong>）、丘脑或脊髓。预后极差，2年生存率<10%。K27M 突变现在是该病的定义性诊断标志。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">半球胶质瘤 (pHGG)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">H3 G34R/V</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">WHO IV 级。多见于年龄稍大的儿童或年轻成人，肿瘤位于大脑半球。通常伴有 ATRX 和 TP53 突变以及 MGMT 启动子甲基化，预后略好于 K27M 突变型。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">软骨母细胞瘤 (Chondroblastoma)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">H3 K36M</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">发生在长骨骨骺的良性但具有局部侵袭性的肿瘤。>90% 的病例携带 H3F3B 或 H3F3A 的 K36M 突变。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">骨巨细胞瘤 (GCTB)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">H3 G34W</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">绝大多数发生在长骨骨端的肿瘤携带此突变（特定为 G34W，不同于胶质瘤的 G34R/V）。这是鉴别诊断恶性骨巨细胞瘤与其他肉瘤的关键标志。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：表观遗传重塑与免疫突围</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        由于 H3.3 突变导致表观遗传景观的深刻改变，治疗策略主要聚焦于逆转这些改变或利用其代谢弱点。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Imipridone 类药物 (ONC201)：</strong>
            <br><strong>[[ONC201]]</strong> (Dordaviprone)。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*机制：DRD2 拮抗剂和 ClpP 激动剂。在 H3 K27M 突变型弥漫性中线胶质瘤中显示出令人鼓舞的疗效，能穿透血脑屏障，目前是该领域最受关注的在研药物。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>HDAC 抑制剂：</strong>
            <br><strong>[[Panobinostat]]</strong> (帕诺比诺)。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*原理：针对 H3K27M 导致的乙酰化失调，HDAC 抑制剂在临床前模型中显示出使肿瘤细胞恢复 H3K27me3 水平并诱导分化的能力。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CAR-T 细胞疗法：</strong>
            <br>针对 <strong>GD2</strong> 抗原的 CAR-T 疗法在 H3 K27M 突变型 DIPG/脊髓胶质瘤中显示出显著的初步疗效。因为这些肿瘤普遍高表达 GD2。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>EZH2 抑制剂：</strong>
            <br>虽然 K27M 本身抑制了 PRC2，但研究发现肿瘤细胞仍依赖残留的 EZH2 活性维持特定位点的甲基化，因此 Tazemetostat 等药物也在进行临床评估。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Oncohistone (致癌组蛋白)：</strong> 一类通过自身突变直接驱动肿瘤发生的组蛋白，H3F3A 是其代表。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>DIPG (弥漫性内生性脑桥胶质瘤)：</strong> 现归类为 H3 K27 改变的 DMG，儿科最致命的脑肿瘤。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PRC2 (多梳抑制复合物 2)：</strong> 负责 H3K27me3 修饰，被 K27M 突变“中毒”失活。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>H3K27me3：</strong> 关键的基因沉默标记，在 K27M 突变肿瘤中整体丢失。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Schwartzentruber J, et al. (2012).</strong> <em>Driver mutations in histone H3.3 and chromatin remodelling genes in paediatric glioblastoma.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：里程碑式发现。首次报道了人类肿瘤（儿科胶质母细胞瘤）中存在组蛋白 H3F3A 的体细胞突变（K27M 和 G34R/V），开创了“致癌组蛋白”这一全新领域。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Khuong-Quang DA, et al. (2012).</strong> <em>K27M mutation in histone H3.3 defines clinically and biologically distinct subgroups of pediatric diffuse intrinsic pontine gliomas.</em> <strong>Acta Neuropathologica</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床分型基石。确立了 H3 K27M 突变是 DIPG 的核心驱动事件，并指出其与极差的预后高度相关，重新定义了该病的分类。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Lewis PW, et al. (2013).</strong> <em>Inhibition of PRC2 activity by a gain-of-function H3 mutation found in pediatric glioblastoma.</em> <strong>Science</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制解析。阐明了 K27M 突变蛋白如何作为显性负性抑制剂，结合并阻断 PRC2 复合物的酶活性，导致全基因组 H3K27me3 丢失。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Behjati S, et al. (2013).</strong> <em>Distinct H3F3A and H3F3B driver mutations define chondroblastoma and giant cell tumor of bone.</em> <strong>Nature Genetics</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：骨肿瘤遗传学突破。发现 H3F3A/B 的 K36M 和 G34W 突变分别是软骨母细胞瘤和骨巨细胞瘤的特异性分子标志，证明了组蛋白突变在骨肿瘤中的重要性。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Chi AS, et al. (2019).</strong> <em>ONC201 in combination with paxalisib for H3 K27M-mutant diffuse midline glioma.</em> <strong>Journal of Clinical Oncology (JCO)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：治疗进展。报道了 ONC201 在 H3 K27M 突变型胶质瘤中的临床活性，为这种难治性肿瘤带来了新的治疗希望。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">H3F3A · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[弥漫性中线胶质瘤]] • [[K27M]] • [[ONC201]] • [[骨巨细胞瘤]] • [[PRC2]] • [[软骨母细胞瘤]] • [[表观遗传学]] • [[G34W]]
        </div>
    </div>

</div>