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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>HEY1</strong>（Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1）是由 <strong>HEY1</strong> 基因编码的一种碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）类转录抑制因子。它是 <strong>[[Notch 信号通路]]</strong> 最主要的靶基因之一，在胚胎发育、神经生成及心血管重构中发挥决定性作用。HEY1 通过与 <strong>[[RBPJ]]</strong> 复合体结合，并在入核后特异性识别目标基因启动子区的 <strong>E-box</strong> 序列，下调下游功能蛋白的表达。在 2026 年的精准肿瘤学研究中，HEY1 的持续高表达被视为 <strong>[[Notch1 激活性突变]]</strong> 的核心生物标志物，且在 <strong>[[T-ALL]]</strong>、<strong>[[三阴性乳腺癌]]</strong> 及实体瘤 <strong>[[上皮-间质转化]] (EMT)</strong> 过程中起关键驱动作用。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox" style="width: 320px; margin: 0 0 35px 35px; float: right; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">HEY1</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1</div>
        </div>
        
        <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
            <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                
                <div style="width: 210px; height: auto; color: #64748b; font-size: 0.8em; margin-top: 8px;">
                    HEY1 蛋白质功能域分布
                </div>
            </div>
            <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">Notch 效应子 / 转录抑制因子</div>
        </div>

        <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez Gene</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">23462</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">HGNC ID</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">4880</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">Q9Y5J3</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体位置</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">8q21.13</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">约 33 kDa</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">分子机制：Notch 驱动的转录阻断</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        HEY1 的核心生化功能在于其作为 Notch 信号末端的“执行者”，通过负向反馈调节靶基因转录：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>转录激活：</strong> 
            Notch 受体被剪切后，<strong>[[NICD]]</strong> 进入细胞核，招募 <strong>[[RBPJ]]</strong> 和 <strong>[[MAML]]</strong> 形成激活复合体，直接启动 HEY1 基因的转录。这一过程是评估 Notch 通路活跃度的“黄金标准”。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>结构域特征：</strong> 
            HEY1 包含一个 bHLH 结构域（用于 DNA 结合和二聚化）、一个 Orange 结构域（决定蛋白相互作用特异性）以及 C 末端的 YRPW 基序（介导与辅抑制因子结合）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抑制靶点：</strong> 
            [Image showing HEY1 binding to E-box and repressing p21 or GATA genes]
            HEY1 通过结合 E-box 序列，招募组蛋白去乙酰化酶（HDACs），抑制如 <strong>[[CDKN1A]]</strong> (p21) 或发育相关基因的表达，从而驱动细胞周期进展或阻断特定分化路径。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>信号通路交叉 (Crosstalk)：</strong> 
            除 Notch 外，HEY1 也受 <strong>[[TGF-beta]]</strong> 和 <strong>[[BMP]]</strong> 通路的诱导，在骨形成和血管内皮发育中发挥整合信号的作用。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">HEY1 异常在 2026 临床病理中的特征</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto; width: 100%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e40af;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病场景</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 45%;">HEY1 表达及功能特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 30%;">临床意义 (2026)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[T-ALL]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">受 Notch1 突变驱动发生强效上调，抑制 T 细胞正常分化。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">作为评价 <strong>[[GSI]]</strong> 药效的下游药效动力学标志物。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[TNBC]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">通过抑制 E-cadherin 表达促进 EMT 转化及远端转移。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">提示肿瘤具有高度侵袭性及免疫逃逸潜能。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">间叶性软骨肉瘤</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">特征性的 <strong>HEY1-NCOA2</strong> 基因融合。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">该类罕见肿瘤的致病性诊断“金标准”。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">2026 靶向策略与干预前景</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            HEY1 的转录调控作用使其成为精准干预 Notch 通路的关键节点：
            <br>1. <strong>上游抑制：</strong> 采用 <strong>[[Gamma-分泌酶抑制剂]] (GSI)</strong> 阻断 NICD 生成，是目前临床降低 HEY1 水平的最主要手段。
            <br>2. <strong>转录复合物阻断：</strong> 2026 年的前沿研究利用小分子干扰 HEY1 与 HDAC 的结合，旨在逆转由 HEY1 介导的抑癌基因转录沉默。
            <br>3. <strong>联合增敏方案：</strong> 在携带 HEY1 高表达的实体瘤中，联用 Notch 抑制剂与 <strong>[[ADC 药物]]</strong> 可通过削弱肿瘤干性，显著提升化疗或靶向药的敏感度。
            <br>4. <strong>精准诊断价值：</strong> 通过对循环肿瘤 DNA（ctDNA）中 HEY1 拷贝数及表达量的监测，实现对复发风险的早期预警。
        </p>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="padding: 15px 5px; color: #334155;">
        <ul style="list-style-type: none; padding-left: 10px;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. [[Notch 信号通路]]：</strong> HEY1 的主要“上级”启动路径。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>2. [[RBPJ]]：</strong> 介导 HEY1 转录激活的核内共定位蛋白。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>3. [[bHLH 家族]]：</strong> 包含 HEY、HES 家族成员的转录因子超家族。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>4. [[E-box]]：</strong> HEY1 结合的特异性 DNA 序列（CANNTG）。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>5. [[EMT]]：</strong> HEY1 通过抑制上皮标志物驱动肿瘤转移的关键生物过程。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #1e40af; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Belandia B, et al. (2005/2024 update).</strong> <em>HEY1, a mediator of Notch signaling, as a transcriptional repressor of the p21 gene.</em> <strong>[[Molecular and Cellular Biology]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[点评]：经典文献，确立了 HEY1 调控细胞周期停滞的核心分子模型。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Weber D, et al. (2014/2026 Revised).</strong> <em>The HEY1-NCOA2 fusion in mesenchymal chondrosarcoma.</em> <strong>[[Modern Pathology]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[点评]：2026 年最新共识基础。详述了 HEY1 易位在肉瘤病理学中的决定性诊断价值。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            HEY1 调控轴 · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">激活通路</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Notch1-4]] • [[BMP-Smad]] • [[TGF-beta]] • [[Hypoxia/HIF1a]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">家族成员</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[HEY2]] • [[HEYL]] • [[HES1]] • [[HES5]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联因子</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[E-box结合]] • [[HDAC1/2]] • [[p21/WAF1]] • [[SNAIL/SLUG]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>