查看“IL-2 激动剂”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>IL-2 激动剂</strong>（IL-2 Agonists）是一类旨在模拟或增强白介素-2 生物学效应的治疗性药物。虽然重组人 IL-2（如 Aldesleukin）早在 20 世纪 90 年代就被批准用于治疗晚期肾细胞癌和黑色素瘤，但其严重的全身毒性（如血管渗漏综合征）及诱导免疫抑制（通过激活 Treg）限制了其临床应用。现代 IL-2 激动剂研发的核心目标在于通过蛋白质工程手段，设计出能够选择性激活效应 T 细胞和 NK 细胞，同时减少对 <strong>[[CD25]]</strong> 依赖的“偏向性”激动剂，从而提高抗肿瘤效力并改善安全性。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 380px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 18px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px; text-decoration: none;">IL-2 激动剂 · 免疫加速器</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">IL-2 Agonist Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 30px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 25px; box-shadow: 0 4px 6px rgba(0,0,0,0.04); color: #64748b; font-size: 0.9em;">
                    设计核心：避开 α 链 (CD25) → 激活 βγ 链 (CD122/132)
                </div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.95em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">药物类型</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">重组蛋白、聚乙二醇化、融合蛋白</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">主要靶受体</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>CD122 / CD132</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键临床挑战</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; color: #1e40af; font-weight: 600;">血管渗漏、Treg 扩增</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold; text-decoration: none;">新一代激动剂的设计原理</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        为了克服传统 IL-2（野生型）的弊端，新一代激动剂主要采用“偏向性信号传导”设计策略，旨在改变其对不同受体亚基的亲和力：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>去除 CD25 结合力（Not-alpha）：</strong> 通过突变 IL-2 与 CD25 接触的界面，或使用聚乙二醇（PEG）链对该区域进行空间掩蔽。这能防止药物激活高表达 CD25 的 <strong>[[Treg]]</strong> 细胞，从而解除免疫抑制。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>强化 CD122 结合力：</strong> 某些激动剂（如“Super-2”）通过增强与 <strong>[[CD122]]</strong> 的亲和力，使其在不需要 CD25 辅助的情况下也能在效应 T 细胞和 NK 细胞上触发强烈的 <strong>[[STAT5]]</strong> 信号。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>半衰期延长：</strong> 结合白蛋白或 Fc 片段，将 IL-2 的血浆半衰期从几分钟延长至数天，实现更持久的免疫刺激效果。</li>
    </ul>

    

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold; text-decoration: none;">野生型 vs 偏向性 IL-2 激动剂对比</h2>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px 0;">
        <table style="width: 92%; margin: 0 auto; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">特性</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">野生型 IL-2 (Aldesleukin)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">偏向性激动剂 (例如 NKTR-214)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">受体偏向</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">高亲和力结合 CD25/122/132</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">选择性结合 CD122/132 (忽略 CD25)</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">对 Treg 影响</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">显著扩增 (导致免疫抑制)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">极小影响，甚至下调其比例</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">毒副作用</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">严重的血管渗漏、毛细血管综合征</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">安全性显著提高，全身炎症反应较轻</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">半衰期</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">极短 (约 1.5 小时)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">显著延长 (长效控释)</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold; text-decoration: none;">临床开发现状与联合用药</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        IL-2 激动剂目前鲜少作为单药治疗，而是作为免疫联合疗法的“增效剂”。其主要联合方向包括：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>与检查点抑制剂联合：</strong> 激动剂增加肿瘤浸润 T 细胞（TILs）的数量，而 <strong>[[PD-1]]</strong> 抑制剂解除 T 细胞的耗竭状态。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>辅助细胞治疗：</strong> 在 <strong>[[CAR-T]]</strong> 或 TIL 疗法回输后，使用低剂量长效 IL-2 激动剂可以显著维持回输细胞在体内的存续期和杀伤活性。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 5px;">参考文献与学术点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Levin A M, et al. (2012).</strong> <em>Exploiting a natural conformational switch to engineer an interleukin-2 'superkine'.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：报道了 Super-2 的设计，通过增强对 CD122 的亲和力打破了对 CD25 的依赖，是偏向性激动剂的奠基之作。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Shanafelt A B, et al. (2000).</strong> <em>A T-cell-selective interleukin 2 mutein with reduced toxicity.</em> <strong>Nature Biotechnology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：早期研究通过氨基酸突变减少了 IL-2 与 CD25 的结合，证明了通过结构改造降低毒性的可行性。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Bentebibel S E, et al. (2019).</strong> <em>A First-in-Human Study and Biomarker Analysis of NKTR-214.</em> <strong>Cancer Discovery</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：详细解析了聚乙二醇化 IL-2（Bempegaldesleukin）的临床药代动力学和免疫调控机制。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">IL-2 激动剂 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[IL-2 受体]] • [[CD122]] • [[CD25]] • [[Treg]] • [[免疫检查点抑制剂]] • [[血管渗漏综合征]] • [[NK 细胞]]
        </div>
    </div>

</div>