查看“JAK 抑制剂”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>JAK 抑制剂</strong>（Janus Kinase Inhibitors，简称 Jakinibs）是一类靶向非受体酪氨酸激酶 Janus 家族（JAK1, JAK2, JAK3, TYK2）的小分子激酶抑制剂。通过竞争性结合 JAK 激酶的 ATP 结合位点，Jakinibs 能够阻断由多种细胞因子触发的 <strong>[[JAK-STAT 信号通路]]</strong>，从而下调下游促炎基因的转录。自 2011 年首个抑制剂 <strong>[[鲁索替尼]]</strong> 获批以来，该类药物已在 <strong>[[血液肿瘤学]]</strong>、<strong>[[免疫学]]</strong> 及 <strong>[[移植免疫]]</strong> 领域确立了核心地位，被誉为调控免疫反应的“音量键”。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 380px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 18px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">JAK 抑制剂 · 信号闸门</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">JAK Inhibitor (Jakinib) Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 35px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 25px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[文件:JAK_Inhibitor_Mechanism_Icon.png|110px|JAK 抑制剂阻断 ATP 结合位点示意图]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.85em; color: #64748b; margin-top: 15px; font-weight: 600;">激酶域靶向抑制模型</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.95em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">靶点激酶</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">JAK1, JAK2, JAK3, TYK2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">药物形态</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">口服小分子药物</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">药理效应</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">抗炎、抗增殖、免疫调节</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">标志性里程碑</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; color: #1e40af; font-weight: 600;"><strong>[[鲁索替尼]]</strong> (REACH2 研究)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">药理机制：多重炎症信号的拦截</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        JAK 抑制剂通过干扰经典的 <strong>[[JAK-STAT]]</strong> 信号瀑布，实现对促炎微环境的系统性重塑：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP 竞争性抑制：</strong> Jakinibs 结合在 JAK 激酶的 <strong>[[JH1 催化域]]</strong>，阻止 ATP 的磷酸化。这种“竞争性占位”使得信号无法传递至下游 <strong>[[STAT 蛋白]]</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>拦截多路信号：</strong> 一个 JAK 抑制剂通常可同时阻断多种共享 JAK 亚型的细胞因子（如 <strong>[[IFN-gamma]]</strong>, <strong>[[IL-6]]</strong>, <strong>[[IL-12]]</strong> 等），产生协同抗炎效应。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>调节免疫极性：</strong> 在 <strong>[[自身免疫病治疗]]</strong> 中，Jakinibs 通过下调 Th1/Th17 的过度激活，帮助机体重新找回免疫耐受的平衡。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分类演进：三代药物的技术更迭</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        为了规避早期泛抑制剂带来的脱靶毒性（如骨髓抑制），药物开发已进入亚型选择性时代：
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 85%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">代际分类</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">核心代表药</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特性</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第一代</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[鲁索替尼]]</strong>, 托法替布</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">泛抑制 (JAK1/2/3)。经典且强效，但需监测全血细胞计数。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第二代</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">乌帕替尼, 培非替尼</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">高选择性抑制 JAK1。旨在减少对造血系统 (JAK2) 的干扰。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第三代</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">德卡伐替尼</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">变构抑制 <strong>[[TYK2]]</strong>。通过 <strong>[[JH2 结构域]]</strong> 调节，脱靶率极低。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：血液肿瘤与移植免疫的基石</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[GvHD 管理]]：</strong> 鲁索替尼是治疗激素耐药型 aGvHD/cGvHD 的二线金标准，通过抑制效应 T 细胞并改善 <strong>[[组织纤维化]]</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MPN]] 治疗：</strong> 阻断 <strong>[[JAK2 V617F]]</strong> 信号，缩小骨髓纤维化患者脾脏并改善全身恶病质。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>自免突破：</strong> 在类风湿关节炎、特应性皮炎及溃疡性结肠炎中起效迅速。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">安全性视窗：黑框警告与个体化评估</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        尽管临床价值巨大，但基于 ORAL Surveillance 等研究，FDA 对部分 Jakinibs 增加了安全性黑框警告：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>心血管风险：</strong> 50岁以上伴心血管高危因素的患者需警惕 MACE 事件。</li>
        <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>血栓形成：</strong> 需监测深静脉血栓 (VTE) 及肺栓塞风险。</li>
        <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>病毒激活：</strong> 临床中 <strong>[[疱疹病毒再激活]]</strong>（带状疱疹）风险显著，建议用药前预防或接种。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">转化前沿：PROTAC 与变构调节的下一代策略</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        未来的 JAK 抑制策略正朝着彻底清除致病蛋白的方向迈进：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[JAK-PROTAC]]：</strong> 利用蛋白降解靶向联合体彻底降解 JAK 蛋白，有望解决 ATP 竞争性抑制剂的次级突变耐药问题。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构抑制剂：</strong> 针对 <strong>[[JH2 假激酶域]]</strong> 的研发将成为提高选择性的主流方向，以实现真正意义上的“零脱靶”。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>O'Shea JJ, et al. (2013).</strong> <em>The JAK-STAT pathway: biology, immunity, and disease.</em> <strong>Science</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该综述奠定了 Jakinibs 研发的生化基础。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Zeiser R, et al. (2020).</strong> <em>Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease.</em> <strong>NEJM</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：确立了鲁索替尼在管理移植免疫中的领导地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Ytterberg SR, et al. (2022).</strong> <em>Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib.</em> <strong>NEJM</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：为 Jakinibs 的安全性风险管理提供了关键循证依据。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">JAK 抑制剂 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[JAK1/2]] • [[鲁索替尼]] • [[GvHD 管理]] • [[JAK-STAT 通路]] • [[骨髓增殖性肿瘤 (MPN)]] • [[JH2 结构域]] • [[PROTAC 技术]]
        </div>
    </div>

</div>