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{{Infobox drug
| drug_name         = KRAS 抑制剂
| type              = [[靶向治疗药物]]
| target            = [[KRAS]] (G12C, G12D, G12V 等)
| first_approval    = 2021年 (Sotorasib)
| legal_status      = 上市 / 临床 III 期
| class_list        = {{Unbulleted list|第一代: G12C共价抑制剂|第二代: 泛RAS/G12D抑制剂}}
}}

'''KRAS 抑制剂''' (English: '''KRAS inhibitors''') 是一类靶向抑制 [[KRAS]] 蛋白突变体活性的小分子抗肿瘤药物。KRAS 曾长期被认为是“不可成药” (Undruggable) 的靶点，直到 2013 年 Shokat 实验室发现了 G12C 的“开关-II”口袋才打破僵局<ref>Ostrem, J. et al. (2013). "K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity". Nature.</ref>。

目前该领域已形成“全球领跑，中国并跑”的竞争格局，多款中国原研药物已进入关键临床阶段。

== 第一代：KRAS G12C 共价抑制剂 ==
此类药物针对 GDP 结合态（非活性态）的 KRAS G12C 突变。

=== 全球代表药物 ===
* '''[[Sotorasib]] (AMG 510)'''：安进 (Amgen) 开发，2021年获 FDA 批准，是全球首个上市药物。
* '''[[Adagrasib]] (MRTX849)'''：Mirati 开发，具有较好的中枢神经系统 (CNS) 渗透性。

=== 中国原研进展 ===
* '''[[Glecirasib]] (JAB-21822)'''：
** '''研发企业'''：[[加科思药业]] (Jacobio)。
** '''特点'''：具有独特的变构抑制机制。早期数据显示，其在胰腺癌中的客观缓解率 (ORR) 优于同类竞品，且胃肠道毒性较低。目前正处于关键注册临床阶段<ref>ASCO 2024 Abstract: Glecirasib in Pancreatic Cancer.</ref>。
* '''IBI351 (Fulzerasib)'''：
** '''研发企业'''：[[信达生物]] (Innovent) / 劲方医药。
** '''进展'''：新药上市申请 (NDA) 已获中国 NMPA 受理，有望成为中国首个获批的国产 KRAS 抑制剂。

== 第二代：泛 RAS 及 G12D 抑制剂 ==
此类药物针对 GTP 结合态（活性态），旨在覆盖 G12D、G12V 等更广泛的突变（主要存在于胰腺癌和结直肠癌）。

=== 全球代表药物 ===
* '''[[Daraxonrasib]] (RMC-6236)'''：Revolution Medicines 开发。作为泛 RAS(ON) 抑制剂，它通过“三复合物”机制覆盖多种突变，是目前全球临床进度最快的广谱抑制剂<ref>Wang, Z. et al. (2024). "Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants". Nature.</ref>。

=== 中国原研进展 ===
* '''HRS-4642'''：
** '''研发企业'''：[[恒瑞医药]] (Hengrui Medicine)。
** '''地位'''：国内首个、全球前列进入临床阶段的 '''KRAS G12D''' 特异性抑制剂。
** '''意义'''：由于 G12D 是胰腺癌和结直肠癌中最常见的突变，HRS-4642 的研发对于填补 G12C 以外的巨大空白具有重要战略意义<ref>AACR 2024: Preclinical and early clinical data of HRS-4642.</ref>。

== 药物特性对比 ==
{| class="wikitable" style="width: 100%; text-align: left;"
! 特性 !! 第一代 (如 Sotorasib, Glecirasib) !! 第二代 (如 Daraxonrasib, HRS-4642)
|-
| '''靶点构象''' || GDP-bound (OFF态 / 非活性) || GTP-bound (ON态 / 活性)
|-
| '''覆盖突变''' || 仅 KRAS G12C || G12D, G12V, 泛RAS
|-
| '''主要适应症'''|| 非小细胞肺癌 (NSCLC)为主 || 胰腺癌 (PDAC), 结直肠癌 (CRC)
|-
| '''技术难点''' || 需共价结合半胱氨酸 || 需克服极高的 GTP 亲和力
|}

== 临床挑战 ==
# '''耐药性'''：长期使用第一代药物易导致 Y96D 等获得性突变。
# '''适应症局限'''：第一代药物仅对 G12C 有效（仅占 KRAS 突变的 14%），而第二代药物（如恒瑞的 HRS-4642 和 RMC-6236）正在攻克占比更高的 G12D 突变。

== 参见 ==
* [[KRAS]]
* [[加科思药业]]
* [[恒瑞医药]]
* [[靶向治疗]]

== 参考文献 ==