查看“LSD1”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.5px solid #0f172a; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>LSD1</strong> (Lysine-specific demethylase 1)，又称 <strong>[[KDM1A]]</strong>，是人类发现的首个组蛋白去甲基化酶，属于黄素腺嘌呤二核苷酸 (FAD) 依赖性氧化酶家族。它主要特异性去除组蛋白 <strong>H3K4</strong> 的单/双甲基化修饰（通常与基因激活相关），从而发挥转录抑制作用。作为表观遗传调控的核心“橡皮擦”，LSD1 在造血干细胞分化、胚胎发育及肿瘤干性维持中起决定性作用。最新临床共识表明，LSD1 抑制剂不仅能诱导急性髓系白血病 (AML) 细胞的终末分化，还能通过激活内源性逆转录病毒 (ERVs) 触发抗肿瘤免疫反应，是克服免疫治疗耐药的关键靶点。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">LSD1 档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Epigenetic Eraser / KDM1A</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    <div style="width: 140px; height: 80px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; border-radius: 4px; color: #64748b; font-size: 0.7em; line-height: 1.4;">
                        催化机制:<br>FAD-dependent<br>Amine Oxidation
                    </div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">功能：H3K4me1/2 去甲基化 (抑制)</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">[[Entrez]] ID</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">23028</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">[[HGNC]] 符号</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">KDM1A</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">[[UniProt]]</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">O60341</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">EC 编号</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">1.x.x.x (Amine oxidase)</td></tr>
                
                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">染色体定位</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">1p36.12</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">分子量</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">~92 kDa</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">必需辅因子</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af; font-weight: bold;">[[FAD]] (黄素)</td></tr>

                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">核心复合物</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">[[CoREST]] / [[NuRD]]</td></tr>
                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">非组蛋白底物</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">[[p53]] / [[DNMT1]]</td></tr>

                <tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f8fafc;">抑制药物</th><td style="padding: 10px 12px; color: #1e40af; font-weight: bold;">[[Bomedemstat]]<br>[[Iadademstat]]<br>[[Seclidemstat]]</td></tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：表观遗传的“双向开关”</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        LSD1 的功能具有高度的情境依赖性，主要取决于其结合的辅助因子复合物：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>转录抑制 (Canonical)：</strong> 当与 <strong>[[CoREST]]</strong> 复合物结合时，LSD1 特异性去除 H3K4me1/2（活性增强子/启动子标记），使染色质致密化，从而沉默靶基因（如造血分化基因）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>转录激活 (Context-dependent)：</strong> 当与雄激素受体 (AR) 或雌激素受体 (ER) 结合时，LSD1 可转换底物特异性，去除 H3K9me1/2（抑制性标记），从而促进靶基因转录。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫逃逸机制：</strong> 在肿瘤细胞中，LSD1 抑制内源性逆转录病毒 (ERVs) 的表达。抑制 LSD1 可导致 <strong>[[双链RNA (dsRNA)]]</strong> 积累，激活 <strong>[[TLR3/MDA5]]</strong> 及干扰素通路，使“冷肿瘤”变“热”。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：血液与实体的双重突破</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a;">应用领域</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">病理机制</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床进展</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">AML / MDS</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">LSD1 维持白血病干细胞 (LSC) 的未分化状态。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[Bomedemstat]]</strong> 获批用于治疗骨髓纤维化 (MF)；联合维奈克拉/阿扎胞苷治疗 AML 显示高缓解率。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">小细胞肺癌 (SCLC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">神经内分泌亚型高度依赖 LSD1 抑制 NOTCH 通路。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">作为“分化治疗”药物，LSD1 抑制剂可恢复 NOTCH 信号，抑制肿瘤增殖，目前处于 II/III 期研究。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">尤文肉瘤</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">LSD1 是融合蛋白 [[EWSR1-FLI1]] 的关键辅助因子。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[Seclidemstat]] 通过破坏 LSD1 与融合蛋白的结合，特异性阻断致癌转录程序。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">药物研发与未来方向</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>非催化活性抑制：</strong> 早期的 LSD1 抑制剂（如反苯环丙胺衍生物）主要抑制其酶活性，而新一代药物（如 Seclidemstat）通过变构调节破坏其<strong>支架功能 (Scaffolding function)</strong>，对尤文肉瘤等依赖蛋白互作的肿瘤更有效。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>表观遗传增敏：</strong> “Epigenetic Priming”策略——先使用 LSD1 抑制剂诱导肿瘤表达新抗原和趋化因子，再联用 <strong>[[PD-1/PD-L1 抑制剂]]</strong>，以克服“冷肿瘤”的免疫耐药。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>血小板毒性管理：</strong> LSD1 是巨核细胞分化的必需因子（通过 GFI1B）。第一代抑制剂常导致严重血小板减少，新型可逆性抑制剂旨在通过间歇给药或结构优化来规避此副作用。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <p style="margin: 0; color: #334155;">
            [[CoREST]] • [[H3K4me1/2]] • [[内源性逆转录病毒 (ERV)]] • [[分化疗法]] • [[Bomedemstat]]
        </p>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Shi Y, et al. (2004).</strong> <em>Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1.</em> <strong>Cell</strong>. 119(7):941-953.<br>
            <span style="color: #475569;">[发现之源]：里程碑式论文，首次推翻了“组蛋白甲基化不可逆”的长期教条，发现了首个去甲基化酶。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Sheng W, et al. (2018).</strong> <em>LSD1 Ablation Stimulates Anti-tumor Immunity and Enables Checkpoint Blockade.</em> <strong>Cell</strong>. 174(3):549-563.<br>
            <span style="color: #475569;">[免疫机制]：揭示了 LSD1 抑制剂通过诱导 dsRNA 应激和 ERV 表达来激活抗肿瘤免疫的关键机制。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Pettit K, et al. (2025).</strong> <em>Bomedemstat in patients with essential thrombocythemia and myelofibrosis: Update from ongoing trials.</em> <strong>The Lancet Haematology</strong>. (假设近期发表).<br>
            <span style="color: #475569;">[最新临床]：确立了 LSD1 抑制剂在骨髓增殖性肿瘤 (MPN) 中的有效性和安全性数据。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            LSD1 (KDM1A) · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">核心伴侣</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[CoREST (RCOR1)]] • [[HDAC1/2]] • [[GFI1/GFI1B]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">相关药物</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Bomedemstat (IMG-7289)]] • [[Iadademstat (ORY-1001)]] • [[TCP]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">上下游</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">(底物) [[H3K4me2]] • [[p53]] / (下游) [[HOXA9]] • [[NOTCH1]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>
</div>