查看“MDM4”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>MDM4</strong>（Mouse Double Minute 4），人类中称为 <strong>MDMX</strong>，是肿瘤抑制因子 <strong>[[TP53]]</strong> (p53) 的关键负调控蛋白。虽然 MDM4 与其同源蛋白 <strong>[[MDM2]]</strong> 结构高度相似，但 MDM4 缺乏内在的 <strong>[[E3泛素连接酶]]</strong> 活性。MDM4 主要通过“物理遮挡”机制，直接结合 p53 的转录激活域，阻断其启动下游抑癌基因的能力。在临床上，MDM4 的<strong>[[基因扩增]]</strong>不仅导致对 MDM2 靶向药（Nutlins）的原发性耐药，更是<strong>[[免疫治疗]]</strong>（如 PD-1/PD-L1 抑制剂）发生<strong>[[超进展]]</strong>（Hyperprogressive Disease, HPD）的高危基因组标志物之一。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MDM4 / MDMX</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">p53 Inhibitor & HPD Biomarker (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[Image:MDM4_p53_complex_structure.png|100px|MDM4 结合 p53 转录激活域]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">p53 抑制剂 / 免疫抵抗</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">MDM4</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">蛋白别名</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>MDMX</strong>, HDMX</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1q32.1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez Gene</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">4194</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">O15151</td>
                </tr>
                 <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">OMIM 编号</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">602704</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">RefSeq (mRNA)</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">NM_002393</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">氨基酸数</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>490 aa</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">54.9 kDa (表观 ~80kDa)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">PDB 结构</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">3DAB, 2VJF</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键伙伴</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[MDM2]]</strong>, [[p53]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">临床意义</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c;">Nutlin耐药, 免疫超进展</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：兄弟联手，封锁 p53</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        MDM4 和 MDM2 是 p53 调控网络中的“阴阳双煞”，它们通过非冗余的机制协同抑制 p53。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>转录抑制 (Transcriptional Repression)：</strong>
            <br>这是 MDM4 最主要的功能。MDM4 N 端的疏水口袋与 p53 的 <strong>[[转录激活域]]</strong> (TAD) 紧密结合。不同于 MDM2 导致的 p53 泛素化降解，MDM4 的结合主要是“物理遮挡”，使 p53 无法招募转录共激活因子（如 [[p300]]/CBP），从而沉默其转录活性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>异源二聚化 (Heterodimerization)：</strong>
            <br>MDM4 通过其 C 端的 <strong>[[RING指结构域]]</strong> 与 MDM2 的 RING 域形成异源二聚体。虽然 MDM4 本身没有 [[E3连接酶]] 活性，但这种结合稳定了 MDM2 蛋白，防止 MDM2 发生自身泛素化降解，从而间接增强了 MDM2 对 p53 的降解能力。</li>
    </ul>
    [[Image:MDM2_MDM4_heterodimer_p53_regulation.png|100px|MDM2-MDM4 异源二聚体调控 p53]]

    <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">临床警示：免疫治疗的“超进展”</h2>
    <div style="background-color: #fff5f5; border-left: 5px solid #e11d48; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">危险的基因组信号</h3>
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            在接受 <strong>[[免疫检查点抑制剂]]</strong> (ICI，如 PD-1/PD-L1 单抗) 治疗的患者中，约有 9%-29% 会出现病情“爆发式”恶化的现象，称为<strong>[[超进展]]</strong> (Hyperprogressive Disease, HPD)。基因组测序研究发现，<strong>MDM4 扩增</strong>（以及 MDM2 扩增）是 HPD 的高危预测因子。
        </p>
        <p style="margin-top: 10px; margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            <strong>机制假说：IFN-γ 的背叛</strong><br>
            正常情况下，CD8+ T 细胞分泌的 <strong>[[干扰素-γ]]</strong> (IFN-γ) 会通过激活 p53 通路诱导肿瘤细胞凋亡。然而，在 MDM4 扩增的肿瘤中，p53 功能被完全封锁。此时，IFN-γ 无法启动 p53 依赖的凋亡，反而可能激活 <strong>[[JAK-STAT]]</strong> 通路或其他促生长信号，导致免疫系统发出的“杀伤指令”变成了“生长指令”，造成肿瘤疯长。
        </p>
    </div>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异形式</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[黑色素瘤]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">过表达 (Overexpression)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 65% 的皮肤黑色素瘤存在 MDM4 蛋白过表达，这解释了为何部分患者对 ICI 治疗反应不佳甚至加速进展。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[胶质母细胞瘤]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">基因扩增 (Amp)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MDM4 扩增常见于不携带 p53 突变的 GBM，与极差的预后相关。</td>
            </tr>
             <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[泛癌种]]免疫治疗</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>MDM2/4 扩增</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">筛查 MDM4 扩增可识别出不适合单药免疫治疗的高危 HPD 人群，这类患者可能需要联合使用 MDM2/4 抑制剂。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：双重打击</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        MDM4 的高表达是第一代 MDM2 抑制剂（如 [[Nutlin-3a]]）产生耐药的主要原因。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>钉合肽 (Stapled Peptides)：</strong>
            <br>如 <strong>[[ALRN-6924]]</strong>。这类药物模拟 p53 的 α-螺旋结构，能够同时高亲和力地结合 MDM2 和 MDM4 的疏水裂隙，从而释放 p53。这在克服 Nutlin 耐药和潜在预防免疫超进展方面显示出前景。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MDM4 降解剂：</strong>
            <br>利用 <strong>[[PROTAC]]</strong> 技术特异性诱导 MDM4 蛋白降解，是恢复野生型 p53 活性的新兴策略。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Kato S, Goodman A, Walavalkar V, et al. (2017).</strong> <em>Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>. 2017;23(15):4242-4250.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床警示。里程碑式研究，首次在大规模队列中发现 MDM2/MDM4 扩增与免疫检查点抑制剂治疗后的“超进展”现象显著相关，提出需对这些患者慎用免疫单药。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Shvarts A, et al. (1996).</strong> <em>MDMX: a novel p53-binding protein with some functional properties of MDM2.</em> <strong>[[Genomics]]</strong>. 1996;36(1):127-137.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现之源。首次克隆并鉴定了 MDMX (MDM4)，揭示了其与 MDM2 的结构相似性及其作为 p53 结合蛋白的身份。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Wade M, Li YC, Wahl GM. (2013).</strong> <em>MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>. 2013;13(2):83-96.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：耐药分析。深入探讨了 MDM4 过表达如何导致对 Nutlin 类药物的耐药，并介绍了双重抑制剂（如钉合肽）的开发前景。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            MDM4 (MDMX) · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心伙伴</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[TP53]] (p53) • [[MDM2]] • [[p21]] • [[Ubiquitin]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">免疫相关</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[超进展]] (HPD) • [[IFN-γ]] • [[PD-1抑制剂]] • [[免疫抵抗]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键机制</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[转录抑制]] • [[异源二聚体]] • [[基因扩增]] • [[p53失活]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">药物研发</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[ALRN-6924]] (双靶点) • [[Nutlin-3a]] (耐药) • [[PROTAC]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>