查看“MET ex14 跳跃突变”的源代码

{{NoteTA
|G1=Medical
|G2=Life Sciences
|G3=Oncology
}}

{{Infobox
| name         = MET ex14 跳跃突变
| bodyclass    = vevent mw-collapsible mw-collapsed
| bodystyle    = font-size: 90%; width: 300px; float: right; clear: right; margin: 0 0 1em 1em; border: 1px solid #eaecf0; border-radius: 12px; box-shadow: 0 4px 12px rgba(0,0,0,0.08); background-color: #ffffff; overflow: hidden;
| title        = MET 14号外显子跳跃突变
| title_class  = summary
| title_style  = background-color: #f0f7ff; color: #202122; padding: 12px; font-weight: bold; border-bottom: 1px solid #eaecf0;
| image        = [[File:MET_ex14_skipping_mechanism.jpg|240px|alt=MET ex14跳跃导致降解受阻示意图]]
| caption      = 突变导致 MET 受体无法降解（示意图）
| caption_style= color: #72777d; padding-bottom: 10px;
| labelstyle   = color: #54595d; font-weight: normal; padding: 4px 8px 4px 12px; white-space: nowrap;
| datastyle    = color: #202122; padding: 4px 12px 4px 8px;

| label1       = 英文全称
| data1        = MET exon 14 skipping
| label2       = 突变类型
| data2        = [[剪接变异]] (Splicing mutation)
| label3       = 涉及基因
| data3        = [[c-Met|MET]] 原癌基因
| label4       = 核心后果
| data4        = 丢失 c-Cbl 结合位点<br>(受体降解受阻)
| label5       = 主要癌种
| data5        = [[非小细胞肺癌]] (NSCLC)
| label6       = 发生率
| data6        = 肺腺癌 (3-4%)<br>肺肉瘤样癌 (~30%)
| label7       = 靶向药物
| data7        = [[赛沃替尼]]、[[卡马替尼]]、[[特泊替尼]]、[[谷美替尼]]
}}

'''MET 14号外显子跳跃突变'''（英文：'''MET exon 14 skipping'''，简称 '''MET ex14'''），是 [[c-Met|MET]] 基因发生的一种特殊类型的突变。

这种突变并非直接改变蛋白质的活性中心，而是导致 MET mRNA 在剪接过程中“跳过”了第 14 号外显子。这一缺失使得 MET 蛋白丢失了关键的**负调控结构域**，导致 MET 蛋白无法被降解，从而在细胞表面过度积累并持续激活下游致癌信号。它是[[非小细胞肺癌]] (NSCLC) 重要的驱动基因之一，也是目前临床上明确的治疗靶点<ref name="Drilon2020">Drilon A, Clark JW, Weiss J, et al. Antitumor activity of crizotinib in lung cancers harboring a MET exon 14 alteration. ''Nat Med''. 2020;26(1):47-51.</ref>。

== 分子机制 ==

MET ex14 跳跃突变的致癌机制非常独特，属于“蛋白代谢异常”。

# '''正常情况：'''
#* MET 基因的第 14 号外显子编码一个位于细胞膜内的“近膜结构域” (Juxtamembrane domain)。
#* 该结构域包含一个关键的酪氨酸位点 (Y1003)。
#* 当 MET 完成信号传导后，E3 泛素连接酶 '''c-Cbl''' 会识别并结合 Y1003，给 MET 打上“泛素标签”，送入溶酶体进行降解（负反馈调节）。
# '''突变情况 (ex14 skipping)：'''
#* 由于 DNA层面的剪接位点突变，转录出的 mRNA 丢失了第 14 号外显子。
#* 翻译出的 MET 蛋白缺乏 Y1003 位点。
#* '''后果：''' c-Cbl 无法结合，MET '''无法被泛素化降解'''。MET 蛋白在细胞表面大量堆积，持续发送生长信号，导致肿瘤发生。

== 流行病学 ==
MET ex14 跳跃突变在肺癌中的发生率与著名的 [[ALK融合基因|ALK]] 重排相当，是独立的致癌驱动因素。

* '''非小细胞肺癌 (NSCLC)：''' 总体发生率约为 3% - 4%。
* '''肺肉瘤样癌 (PSC)：''' 发生率高达 '''20% - 30%'''。这是一种预后极差的肺癌亚型，MET ex14 是其最重要的治疗靶点。
* '''人群特征：''' 多见于高龄患者（中位年龄 >70岁），且不吸烟人群和吸烟人群均可发生（这点不同于 EGFR 突变）。

== 靶向治疗药物 ==
针对 MET ex14 跳跃突变，主要使用高选择性的 MET 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。

=== 已获批药物对比 ===
{| class="wikitable" style="font-size: 85%; margin: 1em auto; text-align: center;"
|+ '''全球及中国主要获批的 MET ex14 抑制剂'''
|-
! style="background:#f2f2f2;" | 通用名
! style="background:#f2f2f2;" | 商品名
! style="background:#f2f2f2;" | 研发企业
! style="background:#f2f2f2;" | 特点与地位
|-
| '''[[赛沃替尼]]'''<br>(Savolitinib)
| 沃瑞沙
| [[和黄医药]]
| style="text-align: left;" | * '''中国首个'''获批的特异性 MET 抑制剂。<br>* 高选择性 Type Ib 抑制剂。<br>* 脑转移控制良好。
|-
| '''[[谷美替尼]]'''<br>(Glumetinib)
| 海益坦
| [[海和药物]]
| style="text-align: left;" | * 中国自主研发。<br>* 2023年获 NMPA 批准上市。<br>* 强效高选择性。
|-
| '''[[伯瑞替尼]]'''<br>(Bozitinib)
| 万比锐
| [[浦润奥生物]]
| style="text-align: left;" | * 2023年底获批。<br>* 对脑转移患者有较好疗效。
|-
| '''[[卡马替尼]]'''<br>(Capmatinib)
| Tabrecta
| [[诺华]]
| style="text-align: left;" | * FDA 首个获批药物。<br>* 客观缓解率 (ORR) 较高 (约68%)。
|-
| '''[[特泊替尼]]'''<br>(Tepotinib)
| Tepmetko
| [[默克]]
| style="text-align: left;" | * 全球首个获批 (日本)。<br>* 一天一次口服，长半衰期。
|}

== 市场与可及性 (2025年参考) ==
截至 2025 年，多款 MET 抑制剂已纳入中国医保目录，显著降低了患者负担。以下价格数据仅供参考，具体以当地医院或药房报价为准。

{| class="wikitable" style="font-size: 85%; margin: 1em auto;"
|+ '''国内上市 MET 抑制剂价格与医保政策一览 (2025)'''
|-
! style="background:#e6e6e6; width: 25%; text-align:center;" | 药品名称
! style="background:#e6e6e6; width: 30%; text-align:center;" | 参考价格 (元/盒)
! style="background:#e6e6e6; width: 45%; text-align:center;" | 医保与援助政策
|-
| style="text-align:center;" | '''[[赛沃替尼]]'''<br>(沃瑞沙)
| style="text-align:center;" | '''5,289.9'''<br><span style="font-size:90%; color:#666;">(医保前)</span>
| * '''纳入医保''' (限含铂化疗后进展/不耐受)。<br>* 医保报销后自付比例大幅降低。
|-
| style="text-align:center;" | '''[[谷美替尼]]'''<br>(海益坦)
| style="text-align:center;" | '''2,400 - 5,289'''<br><span style="font-size:90%; color:#666;">(视规格)</span>
| * '''纳入医保''' (限局部晚期或转移性)。<br>* 200mg规格约 5289元；50mg规格约 2400元。
|-
| style="text-align:center;" | '''[[卡马替尼]]'''<br>(Tabrecta)
| style="text-align:center;" | '''14,280'''<br><span style="font-size:90%; color:#666;">(医保后)</span>
| * '''纳入医保'''。<br>* 报销比例通常为 70%-80%。<br>* 患者自付约 20%-30%。
|-
| style="text-align:center;" | '''[[特泊替尼]]'''<br>(Tepmetko)
| style="text-align:center;" | '''3,000 - 5,000'''<br><span style="font-size:90%; color:#666;">(30片)</span>
| * '''纳入医保''' (限局部晚期或转移性)。<br>* 价格根据地区政策略有波动。
|-
| style="text-align:center;" | '''[[伯瑞替尼]]'''<br>(万比锐)
| style="text-align:center;" | '''20,400'''<br><span style="font-size:90%; color:#666;">(自费)</span>
| * '''暂未纳入医保'''，需全额自费。<br>* 可申请“迈锐新生”患者援助项目 (PAP) 以减轻负担。
|}
<div style="font-size:85%; color:#666; padding:5px; background-color:#f9f9f9; border:1px solid #eee; margin: 0 auto; width: 90%; text-align: center;">'''注：''' 医保报销比例受地区政策影响，规格差异会导致单盒价格不同，建议咨询医生选择最适合的方案。</div>

== 检测方法 ==
由于 MET ex14 跳跃突变发生在 mRNA 剪接水平，DNA 和 RNA 检测均可，但各有优劣。
* '''RNA-NGS (二代测序)：''' 是检测的'''金标准'''。直接检测融合或跳跃的转录本，敏感性最高，不易漏检。
* '''DNA-NGS：''' 临床最常用。但如果突变位点位于内含子深处，DNA 测序可能会漏检（假阴性）。
* '''IHC (免疫组化)：''' 仅检测 MET 蛋白表达（过表达），不能确诊 ex14 跳跃，仅作初筛，特异性差。

== 获得性耐药 ==
与其他靶向药一样，患者在使用 MET 抑制剂后最终会产生耐药。
* '''旁路激活：''' 扩增 EGFR、KRAS 等其他致癌基因。
* '''二次突变：''' MET 激酶结构域内发生新的突变（如 D1228, Y1230），阻碍药物结合。

== 历史沿革 ==
* '''2003年：''' 首次在肺癌样本中发现 MET 14号外显子缺失。
* '''2015年：''' 《自然-医学》发文明确 MET ex14 是肺癌的独立驱动基因，且对克唑替尼敏感。
* '''2020年：''' FDA 批准卡马替尼，开启了 MET ex14 精准治疗时代。
* '''2021年：''' 中国批准赛沃替尼，填补了国内该领域的空白。

== 参见 ==
* [[非小细胞肺癌]] (NSCLC)
* [[c-Met]] (肝细胞生长因子受体)
* [[靶向治疗]]
* [[泛素化]]

== 参考文献 ==
<references />

<div style="border:1px solid #a2a9b1; background-color:#f8f9fa; padding:10px; margin-top:20px; font-size:90%;">
<div style="text-align:center; font-weight:bold; background-color:#eaecf0; padding:5px; margin-bottom:5px;">[[肺癌]] · 驱动基因与靶向治疗</div>
<div style="line-height:1.6em; text-align:center;">
'''常见突变：''' [[EGFR突变|EGFR]] · [[KRAS突变|KRAS]] · [[ALK融合基因|ALK]] · [[ROS1融合基因|ROS1]]<br>
'''少见突变：''' [[MET ex14 跳跃突变|MET ex14]] · [[RET融合基因|RET]] · [[BRAF突变|BRAF V600E]] · [[NTRK融合基因|NTRK]]<br>
'''MET抑制剂：''' [[赛沃替尼]] · [[谷美替尼]] · [[卡马替尼]] · [[特泊替尼]] · [[伯瑞替尼]]
</div>
</div>

[[Category:肿瘤学]]
[[Category:肺癌]]
[[Category:基因突变]]
[[Category:靶向药物]]