查看“MTHFR”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>MTHFR</strong>（Methylenetetrahydrofolate Reductase），编码<strong>亚甲基四氢叶酸还原酶</strong>，是叶酸代谢（单碳代谢）和同型半胱氨酸（Homocysteine）清除途径中的限速酶。该酶催化 5,10-亚甲基四氢叶酸转化为 <strong>5-甲基四氢叶酸 (5-MTHF)</strong>，后者是体内主要的循环叶酸形式，也是同型半胱氨酸再甲基化生成<strong>甲硫氨酸</strong>（Methionine）所必需的甲基供体。MTHFR 基因的多态性（Polymorphisms）在人群中极高频存在，特别是 <strong>C677T</strong> 和 <strong>A1298C</strong> 变异。这些变异会导致酶活性降低和热稳定性下降，进而引起高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia）。虽然 MTHFR 曾被广泛认为是血栓、心血管疾病和复发性流产的“罪魁祸首”，但现代循证医学（如 ACMG 指南）建议反对对其进行常规的血栓形成倾向筛查，认为控制同型半胱氨酸水平比单纯检测基因型更具临床意义。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MTHFR · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:MTHFR_Folate_Cycle.png|100px|叶酸循环中的 MTHFR]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">叶酸代谢限速酶</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>MTHFR</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">全称</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Methylenetetrahydrofolate reductase</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">1p36.22</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">4524</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">7411</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P42898</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~77 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">辅因子</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">FAD (黄素腺嘌呤二核苷酸)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：甲基供体与同型半胱氨酸代谢</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        MTHFR 的核心功能是连接叶酸循环与甲硫氨酸循环，确保 DNA 合成和甲基化修饰的正常进行。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>酶促反应：</strong> MTHFR 催化不可逆反应：5,10-亚甲基四氢叶酸 + NADPH + H+ → <strong>5-甲基四氢叶酸 (5-MTHF)</strong> + NADP+。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>关键辅因子 FAD：</strong> MTHFR 酶是一个同源二聚体，每个亚基结合一个 FAD 分子。FAD 的结合对于酶的稳定性和活性至关重要。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>C677T 变异效应：</strong>
             
            第 677 位核苷酸由 C 变为 T（氨基酸由丙氨酸变为缬氨酸，A222V），导致 MTHFR 酶对热不稳定（Thermolabile），且与 FAD 辅因子的结合能力减弱。
            <br><strong>后果：</strong> 纯合突变 (TT) 携带者的酶活性仅为野生型的约 30%，导致 5-MTHF 生成减少，进而使同型半胱氨酸无法有效转化为甲硫氨酸，造成血浆同型半胱氨酸水平升高。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：NTDs、血栓与药物代谢</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        MTHFR 突变的影响范围极广，从出生缺陷到心血管风险，再到化疗药物的毒性。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病/状态</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">神经管缺陷 (NTDs)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">C677T 纯合 (TT)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">母亲携带 TT 基因型是脊柱裂和无脑儿的明确风险因素。机制是叶酸代谢受损导致胚胎发育早期甲基化不足。这是全球推广<strong>围孕期补充叶酸</strong>的主要科学依据。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">心血管疾病 / 血栓</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">高同型半胱氨酸</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MTHFR 缺陷导致的高同型半胱氨酸血症会损伤血管内皮，增加静脉血栓栓塞（VTE）和冠心病的风险。然而，临床试验显示，单纯降低同型半胱氨酸并不一定能减少心血管事件的复发。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">甲氨蝶呤 (MTX) 毒性</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">C677T / A1298C</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">甲氨蝶呤通过抑制叶酸代谢发挥作用。MTHFR 活性降低的患者在使用高剂量 MTX 时，发生黏膜炎、肝毒性和骨髓抑制的风险显著增加，清除药物的速度更慢。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">复发性流产</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">C677T / 复合杂合</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">虽然存在关联，但因果关系有争议。目前主流医学观点（如 ACOG, ACMG）不再推荐将 MTHFR 突变作为复发性流产的常规筛查项目，除非伴有明确的高同型半胱氨酸血症。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：越过代谢阻滞</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        针对 MTHFR 活性降低的治疗非常直观：补充下游产物或辅助因子，即“缺什么补什么”。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>活性叶酸 (L-Methylfolate / 5-MTHF)：</strong>
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*原理：直接补充 5-MTHF（如 Metafolin），完全绕过 MTHFR 酶的代谢步骤，直接为同型半胱氨酸转化提供甲基。这对于 C677T 纯合突变者比普通叶酸更有效。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>维生素 B12 和 B6：</strong>
            <br>作为同型半胱氨酸代谢途径中的必需辅酶，联合补充 B12（甲钴胺）和 B6 可以协同降低同型半胱氨酸水平。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>甜菜碱 (Betaine)：</strong>
            <br>在严重的 MTHFR 缺乏症（罕见遗传病）中，甜菜碱可作为替代甲基供体，通过 BHMT 途径将同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>C677T：</strong> 最常见的热不稳定突变，T 等位基因与高同型半胱氨酸相关。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>A1298C：</strong> 另一种常见突变，单独存在影响较小，但与 C677T 形成复合杂合时有意义。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>同型半胱氨酸 (Homocysteine)：</strong> 血管损伤因子，MTHFR 功能的血液标志物。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>叶酸 (Folate)：</strong> 预防 NTDs 的关键营养素，需经 MTHFR 活化。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Goyette P, et al. (1994).</strong> <em>Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation identification.</em> <strong>Nature Genetics</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：基石研究。首次分离了人类 MTHFR 基因的 cDNA 并确定了其染色体位置，为后续所有遗传学关联研究奠定了基础。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Frosst P, et al. (1995).</strong> <em>A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase.</em> <strong>Nature Genetics</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现 C677T。首次鉴定了 C677T 突变，并证实该突变导致酶热不稳定性及血浆同型半胱氨酸水平升高，是心血管遗传风险研究的里程碑。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>van der Put NM, et al. (1998).</strong> <em>A second common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: an additional risk factor for neural-tube defects?</em> <strong>American Journal of Human Genetics</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现 A1298C。鉴定了第二个常见突变 A1298C，并指出复合杂合子（677CT/1298AC）具有生化意义，而单纯 1298 变异影响较小。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Botto LD, Yang Q. (2000).</strong> <em>5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review.</em> <strong>American Journal of Epidemiology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：流行病学综述。系统评估了 MTHFR 变异与神经管缺陷、唇腭裂及唐氏综合征的关联，确立了其在出生缺陷中的风险因子地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Hickey SE, et al. (2013).</strong> <em>ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing.</em> <strong>Genetics in Medicine</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床指南。ACMG 基于循证医学证据，明确建议不要对血栓形成倾向或复发性流产患者进行常规 MTHFR 基因检测，强调了临床效用（Clinical Utility）与统计学关联的区别。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">MTHFR · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[同型半胱氨酸]] • [[C677T]] • [[叶酸]] • [[神经管缺陷]] • [[5-MTHF]] • [[甲氨蝶呤]] • [[A1298C]] • [[血栓形成]]
        </div>
    </div>

</div>