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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>Marimastat</strong>（马立马司他，BB-2516）是制药史上具有深远影响的拟肽类广谱<strong>[[基质金属蛋白酶抑制剂]] (MMPI)</strong>。作为全球首个进入 III 期临床试验的口服 MMPI，它通过其核心的羟肟酸基团竞争性螯合 MMPs 催化中心的 <strong>Zn2+ 离子</strong>。虽然在早期模型中表现出极强的抑制肿瘤侵袭与血管生成的能力，但其多项大规模临床试验均因未能延长患者的<strong>[[总生存期]] (OS)</strong> 且引发严重的<strong>[[肌肉骨骼综合征]] (MSS)</strong> 而宣告失败。Marimastat 的历程标志着肿瘤治疗从“广谱蛋白酶抑制”向“精准靶向选择”的重大范式转变。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox" style="width: 320px; margin: 0 0 35px 35px; float: right; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Marimastat</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">BB-2516 | 第二代 MMPI</div>
        </div>
        
        <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
            <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 12px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                
                <div style="width: 240px; height: auto; color: #64748b; font-size: 0.8em; margin-top: 8px;">
                    拟肽类结构与锌离子螯合位点
                </div>
            </div>
            <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">羟肟酸类 / 竞争性抑制 / 口服给药</div>
        </div>

        <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">DrugBank ID</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">DB00756</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAS 号</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">154039-60-8</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">331.4 g/mol</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">抑制常数 (Ki)</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">MMP-1 (5nM), MMP-9 (3nM)</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">开发状态</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">III 期临床（已终止）</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">药理机制：锌依赖性酶活性的封锁</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        Marimastat 的作用核心在于其对 MMPs 催化位点的高度亲和力，这种“封锁”通过化学和物理的双重机制实现：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>拟肽结构模拟：</strong>
            Marimastat 的主链结构模拟了胶原蛋白底物的切点序列，使其能够作为“假底物”精准进入 MMP-1, 2, 9, 14 等酶的活性口袋中。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>羟肟酸-锌螯合：</strong>
            药物中的羟肟酸基团（Hydroxamate）通过其氧原子与 MMPs 催化中心的 <strong>Zn2+ 离子</strong> 形成双齿配位。由于这种结合能极强，它阻止了酶利用该离子催化水分子的亲核进攻，导致胶原纤维降解过程停滞。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ADAM 家族的非选择性：</strong>
            除了 MMPs，Marimastat 还会抑制 <strong>ADAM10</strong> 和 <strong>ADAM17</strong> 等去整合素金属蛋白酶。这种缺乏选择性的特征导致了细胞因子（如 TNF-α）释放异常，被认为是其副作用的主要来源。</li>
    </ul>

    

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">历史临床研究回顾</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto; width: 100%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e40af;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">临床试验</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 40%;">适应症与设计</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 35%;">结果 (Endpoint)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Study-103 (III期)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">晚期胰腺癌患者，Marimastat 单药 vs 吉西他滨。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>OS 阴性：</strong> 生存率显著低于对照组，未能通过 FDA 审批。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Study-106 (III期)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">晚期胃癌患者的一线化疗后维持治疗。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>PFS/OS 阴性：</strong> 相比安慰剂未见显著获益。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">毒性报告</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">多项试验中剂量相关的安全性评估。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>MSS 阳性：</strong> 超过 30% 患者出现严重的肌肉骨骼疼痛。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">后 Marimastat 时代的治疗策略</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            Marimastat 的教训彻底改变了蛋白酶靶点的研发思路。
            <br>1. <strong>时机至上：</strong> 临床试验显示 MMPs 在肿瘤晚期可能已完成其“历史使命”，目前的重点是将其应用于<strong>[[新辅助治疗]]</strong>或极早期的<strong>[[辅助治疗]]</strong>。
            <br>2. <strong>区分“敌我”：</strong> 研发不再针对所有 MMPs，而是保护具有抗癌潜力的 MMP-8 和 MMP-12，仅针对<strong>[[MMP14]]</strong>或<strong>[[MMP9]]</strong>。
            <br>3. <strong>非螯合抑制：</strong> 避免使用羟肟酸类这种极易导致脱靶毒性的 ZBG 基团，转而开发结合酶外位点（Exosite）的特异性抗体或双环肽。
        </p>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="padding: 15px 5px; color: #334155;">
        <ul style="list-style-type: none; padding-left: 10px;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. [[肌肉骨骼综合征]] (MSS)：</strong> 由于抑制了间质胶原代谢及 ADAM 家族导致的关节僵硬和疼痛，是 Marimastat 失败的主要毒理原因。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>2. [[羟肟酸类]] (Hydroxamates)：</strong> 第一代 MMPI 的化学核心，因其与多金属离子的广泛结合性而被视为“不洁”分子。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>3. [[Batimastat]] (BB-94)：</strong> Marimastat 的前体药物，需腹腔注射，因给药不便且溶解度低而被 Marimastat 取代。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>4. [[肿瘤微环境双重性]]：</strong> 某些 MMPs 降解 ECM 释放抑癌片段（如 Angiostatin），广谱抑制剂会无意中加速肿瘤生长。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>5. [[BT1718]]：</strong> 2026 年针对 MMP14 的新型双环肽偶联药物，代表了从广谱 MMPI 失败中浴火重生的“精准”方向。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #1e40af; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Bramhall SR, et al. (2001).</strong> <em>Marimastat as maintenance therapy for patients with advanced gastric cancer.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>. 2001;19(15):3447-55.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项 III 期研究证明了维持治疗中广谱抑制 MMPs 的无效性，是 MMPI 研发史上的分水岭。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Coussens LM, et al. (2002/2026 Updated).</strong> <em>Matrix metalloproteinase inhibitors and cancer: trials and tribulations.</em> <strong>[[Science]]</strong>. 2002.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：系统总结了包括 Marimastat 在内的药物失败的原因，提出了靶点选择和临床试验时机的关键反思。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            Marimastat · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">直接靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MMP-1]] • [[MMP-2]] • [[MMP-7]] • [[MMP-9]] • [[MMP-14]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">后续研发</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[BT1718]] • [[MMP14-ADC]] • [[选择性单抗]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">毒性病理</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MSS]] • [[ADAM抑制]] • [[促癌MMPs保护缺失]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>