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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>NEPC</strong>（Neuroendocrine Prostate Cancer，神经内分泌前列腺癌），是前列腺癌中一种极具侵袭性的致命亚型。该病通常并非原发，而是在常规前列腺腺癌接受雄激素受体（AR）靶向治疗后，由于<strong>谱系可塑性（Lineage Plasticity）</strong>介导的“转分化”而产生的获得性耐药表型（即治疗诱导型 NEPC，t-NEPC）。NEPC 以 AR 信号通路丢失、神经内分泌标志物（如 CgA、SYP）强阳性以及 <strong>RB1</strong> 和 <strong>TP53</strong> 双抑癌基因缺失为核心特征。临床表现为 PSA 水平极低但病灶快速进展，极易发生内脏转移，预后极差，中位生存期通常不足 1 年。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">NEPC · 临床档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Neuroendocrine Prostate Cancer Profile</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                    [[文件:NEPC_Histology.png|130px|NEPC 组织病理学特征]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">前列腺癌末端演变亚型</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">核心驱动基因</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>RB1</strong>, <strong>TP53</strong>, <strong>PTEN</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键扩增基因</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">AURKA, MYCN</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID (AURKA)</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">6790</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt (AURKA)</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">O14965</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">免疫组化标志物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">SYP(+), CgA(+), CD56(+)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">AR 状态</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #b91c1c; font-weight: bold;">阴性 / 低表达</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：谱系可塑性与转分化</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        NEPC 的发生是肿瘤细胞在极端的雄激素剥夺环境下，为了逃避生存压力而发生的“变色龙”式进化：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双基因协同丢失：</strong> <strong>RB1</strong>（控制细胞周期）和 <strong>TP53</strong>（基因组守护者）的共同缺失是启动转分化的先决条件。这种联合失活显著增强了细胞的谱系可塑性，使其能从管腔上皮细胞转化为神经内分泌样细胞。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>N-Myc 与 Aurora A 的协同：</strong> <strong>MYCN</strong> 扩增及其编码的 N-Myc 蛋白会与 <strong>[[AURKA]]</strong> 结合。这种相互作用稳定了 N-Myc，促进了神经内分泌表型相关基因（如 SOX2）的转录，同时赋予细胞更强的增殖动力。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>表观遗传重构：</strong> EZH2 等组蛋白甲基转移酶被激活，导致 AR 及其下游靶基因（如 PSA）的启动子被永久沉默，从而产生“非 AR 依赖性”生长的特性。</li>
    </ul>
    

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床对比：NEPC vs. 普通腺癌</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">普通前列腺腺癌 (Adeno)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">神经内分泌癌 (NEPC)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">PSA 水平</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">通常较高，随进展上升</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">极低（即便全身多处转移）</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">转移部位</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">主要是骨骼</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">内脏转移高发（肝、肺、脑）</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">AR 靶向疗效</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">初期极其敏感</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">完全耐药</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">化疗选择</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">多西他赛/卡巴他赛</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[铂类化疗药]]</strong> (顺铂/依托泊苷)</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：从化疗基石到靶向探索</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>铂类联合方案：</strong> 
            由于 NEPC 与小细胞肺癌具有相似的侵袭性，目前标准治疗方案为 <strong>EP 方案</strong>（依托泊苷 + [[顺铂]]/卡铂）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Aurora A 抑制剂：</strong> 
            针对 AURKA 扩增的患者，使用小分子抑制剂（如 Alisertib）可阻断 N-Myc/AURKA 复合物，在部分临床研究中显示出缓解潜力。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>表观遗传抑制：</strong>
            EZH2 抑制剂正被探索用于逆转谱系可塑性，使肿瘤重新恢复对雄激素受体抑制剂（ARSI）的敏感性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>放疗：</strong>
            针对快速进展的局部病灶或脑转移，可采用姑息性放疗改善症状。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>谱系可塑性 (Lineage Plasticity)：</strong> NEPC 发生的生物学本质。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[RB1]]：</strong> NEPC 缺失频率最高的基因。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[铂类化疗药]]：</strong> NEPC 治疗的核心药物类别。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>t-NEPC：</strong> 治疗诱导型神经内分泌前列腺癌。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Beltran H, et al. (2011).</strong> <em>Molecular characterization of neuroendocrine prostate cancer and identification of new drug targets.</em> <strong>Cancer Discovery</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该研究奠定了 NEPC 分子分类的基础，首次明确了 AURKA 和 MYCN 在该亚型中的共同扩增现象。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Beltran H, et al. (2016).</strong> <em>Divergent clonal evolution of castration-resistant neuroendocrine prostate cancer.</em> <strong>Nature Medicine</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：通过大规模活检样本分析，揭示了 NEPC 是从腺癌经由克隆演化而来，而非新生肿瘤。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Ku SY, et al. (2017).</strong> <em>Rb1 and Trp53 cooperate to suppress prostate cancer lineage plasticity, metastasis, and antiandrogen resistance.</em> <strong>Science</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：通过基因工程小鼠模型证明了 RB1 和 TP53 的协同缺失是诱导前列腺癌谱系可塑性及耐药的核心机制。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">NEPC · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center;">
            [[RB1基因]] • [[TP53基因]] • [[AURKA]] • [[顺铂]] • [[谱系可塑性]] • [[前列腺癌]] • [[EZH2]] • [[N-Myc]]
        </div>
    </div>

</div>