查看“Notch信号通路”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>Notch 信号通路</strong>（Notch Signaling Pathway）是一个高度保守的细胞间通讯系统，通过相邻细胞间的配体-受体相互作用调节细胞命运的决定。该通路在造血发育、神经生成及血管重构中发挥核心作用。Notch 信号的传递不依赖于胞内第二信使，而是通过受体蛋白的逐级蛋白水解，释放 <strong>NICD</strong>（Notch 胞内段）直接入核发挥转录调节作用。在 2026 年的转化医学研究中，Notch1 的激活性突变被确认为 <strong>[[T-ALL]]</strong> 和 <strong>[[CLL]]</strong> 侵袭性进展的主要驱动力，而针对该通路的小分子抑制剂与抗体偶联药物（ADC）正在重新定义精准肿瘤学的边界。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox" style="width: 320px; margin: 0 0 35px 35px; float: right; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Notch 信号通路</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Notch Signaling | 细胞命运调控枢纽</div>
        </div>
        
        <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
            <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                
                <div style="width: 210px; height: auto; color: #64748b; font-size: 0.8em; margin-top: 8px;">
                    Notch 信号级联传导模型
                </div>
            </div>
            <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">进化保守 / 近邻通讯 / 蛋白水解依赖</div>
        </div>

        <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键受体基因</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">NOTCH1, 2, 3, 4</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心配体</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Jagged1/2, Delta-like 1/3/4</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键酶</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[Gamma-分泌酶]], ADAM17</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核内转录因子</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">RBPJ (CSL), MAML</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">KEGG ID</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">hsa04330</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">分子机制：接触依赖性的信号级联</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        Notch 信号通路的独特之处在于其受体本身即为转录因子的前体，信号传导不涉及磷酸化级联，而是通过“受体切割”完成：
    </p>

    

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>配体结合与 S2 切割：</strong>
            发送信号细胞表面的配体（如 DLL4）与接收细胞表面的 Notch 受体结合。这种物理张力诱导受体构象改变，使 <strong>ADAM</strong> 蛋白酶能够执行 S2 位点切割。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Gamma-分泌酶与 S3 切割：</strong>
            S2 切割后的残余受体进一步被 <strong>[[Gamma-分泌酶]]</strong> 复合物执行 S3 位点切割，释放具有生物活性的 <strong>NICD</strong>（Notch Intracellular Domain）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>核内转录激活：</strong>
            NICD 进入细胞核，取代受体阻遏蛋白结合 <strong>RBPJ</strong>。随后招募辅助激活因子 <strong>MAML</strong>，启动下游靶基因如 <strong>HES</strong> 和 <strong>HEY</strong> 家族的转录。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>侧向抑制 (Lateral Inhibition)：</strong>
            通过 Notch 轴，高表达配体的细胞会抑制相邻细胞产生相同的命运，这是组织分化中产生“盐和胡椒”模式的数学基础。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">Notch 失调与临床肿瘤图谱</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto; width: 100%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e40af;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">病理场景</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 45%;">分子异常特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 30%;">2026 临床决策依据</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[T-ALL]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">>50% 患者携带 NOTCH1 激活性突变（HD 或 PEST 域）。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">是 <strong>[[Gamma-分泌酶抑制剂]] (GSI)</strong> 尝试的主要领域。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[CLL]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">NOTCH1 突变与 Richter 转化及 <strong>[[CD20]]</strong> 单抗耐药相关。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">预示预后极差，需强化 <strong>[[泽布替尼]]</strong> 联合方案。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Alagille 综合征</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">JAG1 或 NOTCH2 缺失性突变导致的器官发育障碍。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">罕见病诊断金标准；涉及肝内胆管减少。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">治疗策略与靶向干预路线</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            2026 年针对 Notch 通路的干预已从“全局抑制”转向“组织特异性调节”：
            <br>1. <strong>Gamma-分泌酶抑制剂 (GSI)：</strong> 如 <strong>[[Nirogacestat]]</strong>。虽然面临胃肠道毒性挑战，但在硬纤维瘤及特定血液肿瘤中已获批或处于关键临床期。
            <br>2. <strong>治疗用单克隆抗体：</strong> 针对 <strong>Notch1/2/3</strong> 受体或配体（如 DLL4）的选择性中和抗体，旨在精确减少肿瘤血管生成或逆转免疫抑制。
            <br>3. <strong>Notch-靶向 CAR-T 增强：</strong> 2026 年的前沿研究利用 Notch 信号作为 CAR-T 细胞的“感应门控”，通过 <strong>synNotch</strong> 系统实现肿瘤特异性激活，降低脱靶毒性。
            <br>4. <strong>双特异性抗体：</strong> 针对 DLL3 的双特异性 T 细胞衔接器 (BiTE) 在小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤中表现优异。
        </p>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="padding: 15px 5px; color: #334155;">
        <ul style="list-style-type: none; padding-left: 10px;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. [[NICD]]：</strong> Notch 信号的核内执行者，具有极短的半衰期。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>2. [[Gamma-分泌酶]]：</strong> 通路激活的“终极剪刀”，也是阿尔茨海默病的研究重点。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>3. [[DLL4]]：</strong> 关键促血管生成配体，是目前抗肿瘤抗体研发的热点。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>4. [[PEST 结构域]]：</strong> 位于 Notch1 末端，其突变会导致 NICD 降解受阻，引发信号过激。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>5. [[synNotch]]：</strong> 合成生物学工具，利用 Notch 架构构建人工感应受体。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #1e40af; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Artavanis-Tsakonas S, et al. (1999/2025 updated).</strong> <em>Notch signaling: cell fate control and signal transmission in development.</em> <strong>[[Science]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项经典文献奠定了 Notch 通路作为发育生物学核心支柱的地位，详细描绘了受体-配体相互作用的基本框架。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Aster JC, et al. (2017/2026 update).</strong> <em>The Many Faces of Notch Signaling in Cancer.</em> <strong>[[Annual Review of Pathology]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：2026 年最新共识基础。系统总结了 Notch 在不同癌种中作为致癌基因或抑癌基因的“双刃剑”效应。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            Notch 信号通路 · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">激活轴心</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[NICD]] • [[RBPJ]] • [[MAML1]] • [[IKK复合体]] (Cross-talk)</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">配体家族</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Jagged-1]] • [[DLL4]] • [[DLL3]] • [[Jagged-2]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联突变谱</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[NOTCH1 HD mutation]] • [[PEST deletion]] • [[FBXW7 突变]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>