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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>PAR-1</strong>（Protease-Activated Receptor 1），又称凝血酶受体或 <strong>F2R</strong>，是一种独特的 <strong>G 蛋白偶联受体 (GPCR)</strong>。其激活方式极具特色：通过凝血酶或 <strong>[[MMP1]]</strong> 剪切其胞外 N 端，暴露出的新 N 端作为“系留配体”（Tethered Ligand）与受体自身结合，从而诱发胞内信号转导。PAR-1 在血栓形成、炎症反应及肿瘤进展中发挥多重作用。在肿瘤微环境中，<strong>MMP1-PAR1 轴</strong> 是驱动癌细胞侵袭、促进血管生成及诱导化疗耐药的核心机制之一，是当前实体瘤靶向治疗的重要候选靶点。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox" style="width: 320px; margin: 0 0 35px 35px; float: right; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">PAR-1</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Protease-Activated Receptor 1 | F2R</div>
        </div>
        
        <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
            <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 12px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                
                <div style="width: 240px; height: auto; color: #64748b; font-size: 0.8em; margin-top: 8px;">
                    PAR-1 系留配体激活模式
                </div>
            </div>
            <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">系留配体 / GPCR / 蛋白酶响应</div>
        </div>

        <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez Gene</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">2149</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">HGNC Symbol</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">F2R</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">P25106</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~66-75 kDa (糖基化)</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">激活配体序列</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">SFLLRN (人类)</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">分子机制：蛋白酶诱导的“自我激活”</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        PAR-1 的激活不依赖于游离配体的结合，而是一种不可逆的跨膜信号触发：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>位点特异性剪切：</strong>
            凝血酶在 Arg41-Ser42 处剪切 PAR-1 的 N 端。MMP-1 则在稍有不同的位点进行剪切。剪切后释放出的新 N 端（SFLLRN 序列）弯曲并结合到受体自身的第二个胞外环，从而激活受体。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>多通路信号偶联：</strong>
            
            激活后的 PAR-1 可偶联多种 G 蛋白（Gq, Gi, G12/13），启动包括 MAPK/ERK、PI3K/Akt 以及 Rho 信号通路。在癌细胞中，这些通路直接导致肌动蛋白重塑和侵袭伪足的形成。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>偏向性信号转导 (Biased Signaling)：</strong>
            不同的蛋白酶（如 APC 或凝血酶）激活 PAR-1 后可能产生不同的生物学效应，这在血管内皮保护与炎症损伤的平衡中至关重要。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">临床相关性与病理价值</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto; width: 100%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e40af;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">病理场景</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 40%;">具体机制/表现</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 35%;">临床意义 (2026共识)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[恶性乳腺癌]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MMP1 高表达导致 PAR-1 持续激活。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">与肺转移风险正相关；PAR-1 是 TNBC 的潜在治疗靶点。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[冠状动脉疾病]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">凝血酶介导的血小板过度活化。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">沃拉帕沙 (Vorapaxar) 的标准适应症。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[肿瘤血管生成]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PAR-1 激活诱导 VEGF 释放。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">促进肿瘤内皮屏障渗透及远端播散。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">治疗策略与拮抗剂前沿</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            PAR-1 抑制剂的研发正经历从抗血小板到多学科应用的跨越：
            <br>1. <strong>Vorapaxar (沃拉帕沙)：</strong> 目前临床唯一的 PAR-1 拮抗剂，主要用于二级预防血栓事件。在肿瘤学中，研究正在评估其阻断 MMP1-PAR1 轴以遏制肿瘤转移的可能性。
            <br>2. <strong>新型 Pepducins：</strong> 2026 年的前沿研究侧重于开发“脂肽”（Pepducins），此类药物可穿透细胞膜从内部锁定受体，具有更高的组织特异性。
            <br>3. <strong>联合用药策略：</strong> 针对 <strong>[[MMP1]]</strong> 或 <strong>[[凝血酶]]</strong> 的抑制剂与 PAR-1 拮抗剂联用，旨在全方位封锁蛋白酶驱动的信号网络。
        </p>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="padding: 15px 5px; color: #334155;">
        <ul style="list-style-type: none; padding-left: 10px;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. [[系留配体]] (Tethered Ligand)：</strong> 蛋白酶剪切受体 N 端后暴露的自我激活序列。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>2. [[凝血酶]] (Thrombin)：</strong> PAR-1 最主要的生理性激动剂，启动凝血级联。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>3. [[MMP1-PAR1 轴]]：</strong> 肿瘤侵袭的关键信号通路，由间质胶原酶驱动的非典型激活。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>4. [[Vorapaxar]]：</strong> 典型的 PAR-1 拮抗剂，正从心血管领域向肿瘤辅助治疗领域延伸。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>5. [[GPCR]]：</strong> 蛋白酶激活受体所属的大类，是药物研发中最重要的受体家族。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #1e40af; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Coughlin SR. (2000/2025 updated).</strong> <em>Protease-activated receptors in vascular biology.</em> <strong>[[Nature]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该受体的发现者撰写的经典综述，详细阐明了系留配体激活的结构基础，是 PARs 研究的基石。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Gao Y, et al. (2025).</strong> <em>Targeting the MMP1-PAR1 axis: New hope for triple-negative breast cancer.</em> <strong>[[Cancer Cell Reports]]</strong>. 2025.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：2025年最新临床研究。证实了通过阻断 PAR-1 信号可以有效降低三阴性乳腺癌对化疗的逃逸。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            PAR-1 · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">激活蛋白酶</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Thrombin]] • [[MMP1]] • [[APC]] • [[Factor Xa]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">同家族成员</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[PAR-2]] • [[PAR-3]] • [[PAR-4]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">药物与通路</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Vorapaxar]] • [[Rho信号通路]] • [[血小板聚集]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>