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PD-1 抑制剂 是现代肿瘤免疫治疗（Immuno-Oncology, IO）的基石。它是 [[免疫检查点抑制剂]] 的核心代表，是 [[微卫星不稳定性]] (MSI-H)、[[肿瘤突变负荷]] (TMB) 和 [[新抗原]] 概念的最终临床落脚点。

对于 [[个性化癌症疫苗]] 而言，PD-1 抑制剂是其最佳的“黄金搭档”：疫苗负责“踩油门”（激活特异性T细胞），PD-1 抑制剂负责“松刹车”（解除肿瘤的免疫抑制），二者联用是目前攻克实体瘤的主流策略。

== PD-1抑制剂 ==
[[File:PD1_PDL1_Mechanism.jpg|thumb|350px|right|PD-1/PD-L1 阻断机制：肿瘤细胞通过 PD-L1 结合 T 细胞上的 PD-1，传递“负信号”抑制 T 细胞活性（刹车）。PD-1 抑制剂阻断这种结合，恢复 T 细胞的杀伤功能。]]
'''PD-1 抑制剂'''（PD-1 Inhibitors），全称'''程序性死亡受体-1 抑制剂'''，是一类靶向 T 细胞表面 PD-1 蛋白的单克隆抗体。

作为最典型的'''[[免疫检查点抑制剂]]''' (ICB)，PD-1 抑制剂并不直接杀伤癌细胞，而是通过阻断 PD-1 与其配体 [[PD-L1]] 的结合，解除肿瘤微环境对 T 细胞的免疫抑制作用，“松开免疫系统的刹车”，从而激活患者自身的免疫系统去识别和清除肿瘤。这一机制的发现者 Tasuku Honjo 因此获得了 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。

== 基本信息 ==
{| class="wikitable"
|-
! 中文名称 || PD-1 抑制剂
|-
! 英文名称 || Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1) Inhibitors
|-
! 药物类别 || [[免疫检查点抑制剂]] (ICI)
|-
! 作用机制 || 解除 T 细胞耗竭、激活抗肿瘤免疫
|-
! 代表药物 || [[帕博利珠单抗]] (K药)、[[纳武利尤单抗]] (O药)
|-
! 伴随诊断 || [[PD-L1]] 表达、[[微卫星不稳定性]] (MSI)、[[肿瘤突变负荷]] (TMB)
|}

== 作用机制：松开刹车 ==
正常生理状态下，PD-1 通路是为了防止免疫系统过度激活（自身免疫病）而存在的“分子刹车”。
# '''免疫逃逸'''：肿瘤细胞非常狡猾，它们会在表面高表达 '''[[PD-L1]]'''（配体）。当 PD-L1 与 T 细胞表面的 '''PD-1'''（受体）结合时，会向 T 细胞发送“休眠”信号，导致 T 细胞'''功能耗竭''' (Exhaustion)，无法杀伤肿瘤。
# '''药物阻断'''：PD-1 抑制剂是一种抗体，能特异性地结合 PD-1 受体，占据其位置，使肿瘤的 PD-L1 无法与之结合。
# '''免疫复活'''：T 细胞不再收到抑制信号，重新恢复活力，识别并攻击肿瘤细胞。

== 关键生物标志物 (Biomarkers) ==
PD-1 抑制剂并非对所有患者有效（总体客观缓解率约 20%-30%）。为了筛选优势人群，临床常检测以下指标：

=== 1. PD-L1 表达水平 ===
* '''检测方法'''：免疫组化 (IHC)。
* '''指标'''：TPS (Tumor Proportion Score) 或 CPS (Combined Positive Score)。
* '''意义'''：一般而言，PD-L1 表达越高，疗效越好。例如在非小细胞肺癌中，TPS $\ge$ 50% 是单药一线治疗的指征。

=== 2. 微卫星不稳定性 (MSI-H) / dMMR ===
* '''意义'''：[[MSI-H]] 肿瘤具有极高的突变率，产生大量新抗原，对 PD-1 抑制剂极其敏感。
* '''地位'''：FDA 批准 PD-1 抑制剂用于'''所有''' MSI-H 的实体瘤（不限癌种），这是首个“广谱”抗癌适应症。

=== 3. 肿瘤突变负荷 (TMB) ===
* '''意义'''：[[TMB]] 高 ($\ge$ 10 muts/Mb) 意味着肿瘤“越不像”正常细胞，越容易被 T 细胞识别。

== 临床应用 ==
PD-1 抑制剂已获批用于治疗超过 20 种癌症，彻底改变了晚期肿瘤的治疗格局：
* '''肺癌'''：取代化疗成为无驱动基因突变晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一线标准治疗（单药或联合化疗）。
* '''黑色素瘤'''：治愈率大幅提升，曾经的“癌王”如今五年生存率已超过 50%。
* '''消化道肿瘤'''：食管癌、胃癌的一线治疗；MSI-H 结直肠癌的一线治疗。
* '''肝癌、肾癌、头颈癌、淋巴瘤'''等。

== 代表性药物 ==
=== 进口药物 ===
* '''[[帕博利珠单抗]] (Pembrolizumab)'''：商品名“可瑞达” (Keytruda)，俗称'''K药'''。适应症最广，是目前的“药王”。
* '''[[纳武利尤单抗]] (Nivolumab)'''：商品名“欧狄沃” (Opdivo)，俗称'''O药'''。全球首个获批的 PD-1 抑制剂。

=== 国产药物 (主要代表) ===
* '''卡瑞利珠单抗''' (恒瑞医药)
* '''信迪利单抗''' (信达生物)
* '''替雷利珠单抗''' (百济神州)
* '''特瑞普利单抗''' (君实生物)

== 不良反应 (irAEs) ==
与化疗的毒副作用（脱发、呕吐、骨髓抑制）完全不同，PD-1 抑制剂的主要副作用源于'''免疫系统过度激活'''攻击正常组织，称为'''免疫相关不良反应''' (immune-related Adverse Events, irAEs)：
* '''常见'''：皮疹、瘙痒、甲状腺功能减退/亢进、疲劳。
* '''严重'''：
** '''免疫性肺炎'''：需警惕，严重可致死。
** '''免疫性肠炎'''：严重腹泻。
** '''免疫性心肌炎'''：罕见但极凶险，死亡率高。
* '''处理原则'''：通常需要使用糖皮质激素（如泼尼松、甲强龙）进行免疫抑制治疗。

== 联合治疗策略 ==
为了突破单药有效率的瓶颈，联合治疗是主要方向：
* '''联合化疗'''：化疗杀伤肿瘤释放抗原 $\rightarrow$ 增强 PD-1 疗效。
* '''联合抗血管生成药物''' (如贝伐珠单抗)：改善肿瘤微环境。
* '''联合 CTLA-4 抑制剂'''：双免疫联合 (O+Y 组合)。
* '''联合 [[癌症疫苗]]'''：疫苗扩增特异性 T 细胞，PD-1 解除抑制，实现“油门+松刹车”的协同效应。

== 参考文献 ==
<references />
* [1] Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. ''EMBO J''. 1992. (Tasuku Honjo 发现 PD-1 的原始文献)
* [2] Topalian SL, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. ''N Engl J Med''. 2012. (奠定临床地位的早期研究)
* [3] Gandhi L, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. ''N Engl J Med''. 2018. (确立肺癌一线地位)

== 相关条目 ==
* [[免疫检查点抑制剂]]
* [[PD-L1]]
* [[CTLA-4]]
* [[个性化癌症疫苗]]
* [[微卫星不稳定性]] (MSI)
* [[肿瘤突变负荷]] (TMB)

[[Category:抗肿瘤药物]]
[[Category:免疫治疗]]
[[Category:单克隆抗体]]