查看“PI3K”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>PI3K</strong>（Phosphoinositide 3-kinase），即<strong>磷酸肌醇 3-激酶</strong>，是一个在真核细胞中高度保守的脂质激酶家族。它们的核心功能是在磷脂酰肌醇（PI）的肌醇环第 3 位羟基上添加一个磷酸基团。根据结构和底物特异性，PI3K 分为 I、II、III 三类，其中与人类癌症和免疫疾病关系最密切的是 <strong>Class I PI3K</strong>。Class I PI3K 是异二聚体，由调节亚基（如 <strong>[[p85]]</strong>）和催化亚基（<strong>[[p110]]</strong>）组成。在生长因子（如 [[胰岛素]]）或抗原刺激下，PI3K 催化膜脂质 [[PIP2]] 转化为著名的第二信使 <strong>[[PIP3]]</strong>，进而招募并激活 <strong>[[AKT]]</strong> 和 [[PDK1]]，启动细胞生长、代谢和存活程序。PI3K 通路的异常激活（如 [[PIK3CA]] 突变或 [[PTEN]] 丢失）是癌症中最常见的驱动事件之一。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 360px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">PI3K · 激酶档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Enzyme Family Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:PI3K_Heterodimer_Structure.png|100px|p110/p85 异二聚体]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">脂质激酶 / 代谢调节者</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">全称</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Phosphoinositide 3-kinase</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">EC 编号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">2.7.1.137</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">主要类别</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Class I, Class II, Class III</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">催化亚基</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">[[p110α]], [[p110β]], [[p110δ]], [[p110γ]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">调节亚基</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">[[p85]], p101, p84</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">底物/产物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">[[PIP2]] &rarr; <strong>[[PIP3]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">拮抗因子</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>[[PTEN]]</strong>, [[SHIP1]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">抑制剂</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">[[阿培利司]], [[艾代拉里斯]], [[Copanlisib]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：四重奏的分工</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        Class I PI3K 包含四个催化亚基异构体（Isoforms），它们在组织分布和功能上具有明确的分工，这直接决定了药物研发的方向。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PI3Kα (由 [[PIK3CA]] 编码)：</strong>
            <br><em>分布：</em> 广泛表达于所有组织。
            <br><em>功能：</em> 主要响应[[胰岛素]]和 RTK 信号，调控葡萄糖代谢和细胞生长。是实体瘤（如乳腺癌）中最常突变的亚型。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PI3Kβ (由 [[PIK3CB]] 编码)：</strong>
            <br><em>分布：</em> 广泛表达。
            <br><em>功能：</em> 在 <strong>[[PTEN]]</strong> 缺失的肿瘤中发挥主导作用，且与 [[GPCR]] 信号偶联。还参与血小板聚集。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PI3Kδ (由 [[PIK3CD]] 编码)：</strong>
            <br><em>分布：</em> 主要限于<strong>[[白细胞]]</strong>（免疫系统）。
            <br><em>功能：</em> 调控 B 细胞和 T 细胞的发育、活化及信号传导（BCR 信号）。是血液系统恶性肿瘤（如 [[CLL]]）的关键靶点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PI3Kγ (由 [[PIK3CG]] 编码)：</strong>
            <br><em>分布：</em> 免疫细胞。
            <br><em>功能：</em> 唯一由 [[G蛋白βγ亚基]] 直接激活的亚型，主要调控趋化因子驱动的细胞迁移（如中性粒细胞、巨噬细胞）。是癌症免疫治疗的新兴靶点（调节肿瘤微环境）。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：从实体瘤到血液病</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        PI3K 通路的异常激活方式多种多样，针对不同亚型的抑制剂适应症截然不同。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">关键驱动亚型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">治疗策略</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[乳腺癌]] (HR+)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>PI3Kα</strong> (PIK3CA突变)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 40% 的患者携带 PIK3CA 激活突变。使用 α 特异性抑制剂 <strong>[[阿培利司]]</strong> 联合氟维司群。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[慢性淋巴细胞白血病]] (CLL) / [[滤泡性淋巴瘤]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>PI3Kδ</strong> (过度活跃)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">癌细胞依赖 BCR 信号生存。使用 δ 特异性抑制剂 <strong>[[艾代拉里斯]]</strong> (Idelalisib) 或 [[度维利塞]]。需警惕感染和自身免疫毒性。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">PTEN 缺失肿瘤 (前列腺/胶质瘤)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>PI3Kβ</strong> (代偿激活)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">当 PTEN 丢失时，PI3Kβ 成为主要的驱动力。开发中的 β 特异性抑制剂（如 GSK2636771）旨在解决此问题。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[PROS]] (过度生长谱系)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PI3Kα (体细胞嵌合)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">罕见病。阿培利司获批用于治疗严重的 PIK3CA 相关过度生长综合征。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：泛抑制的失败与特异性的胜利</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        PI3K 抑制剂的研发历史教训深刻。早期的泛 PI3K 抑制剂（同时抑制所有亚型）因毒性过大而屡屡失败，目前的标准是<strong>“精准打击”</strong>。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>泛 PI3K 抑制剂 (Pan-PI3K)：</strong>
            <br>如 <strong>Buparlisib</strong>, <strong>[[Pictilisib]]</strong>。
            <br><em>困境：</em> 同时抑制 α 亚型会导致严重的<strong>[[高血糖]]</strong>（胰岛素抵抗），抑制 δ/γ 亚型导致免疫毒性，抑制 β 亚型影响血小板。治疗窗太窄，难以在实体瘤中达到有效剂量。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>亚型特异性抑制剂 (Isoform-selective)：</strong>
            <br><strong>[[阿培利司]] (Alpelisib)：</strong> α-特异性。
            <br><em>成功关键：</em> 仅针对 PIK3CA 突变患者，虽然仍有高血糖副作用，但疗效显著，成为首个获批用于实体瘤的 PI3K 抑制剂。
            <br><strong>[[艾代拉里斯]] (Idelalisib)：</strong> δ-特异性。
            <br><em>机制：</em> 阻断 B 细胞受体信号。主要副作用是腹泻和肝毒性（免疫介导）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>静脉给药的双重抑制剂：</strong>
            <br><strong>[[Copanlisib]]：</strong> 主要抑制 α 和 δ 亚型。采用间歇性静脉给药（IV），在淋巴瘤中获批，旨在通过药物清除期来减少持续的毒性。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[PIP3]]：</strong> PI3K 的产物，招募 AKT 的“脂质灯塔”。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[PTEN]]：</strong> PI3K 的天然拮抗剂，最重要的抑癌基因之一。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[AKT]] (PKB)：</strong> PI3K 下游的主要效应激酶。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[PIK3CA]]：</strong> 编码 p110α 亚基的基因，突变热点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[高血糖]]：</strong> 抑制 PI3Kα 常见的剂量限制性毒性。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Cantley LC. (2002).</strong> <em>The phosphoinositide 3-kinase pathway.</em> <strong>[[Science]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：奠基综述。Lewis Cantley（PI3K 发现者）系统阐述了 PI3K 家族的分类、生化特性及其在细胞生长和代谢中的中心地位，奠定了该领域的理论基础。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Samuels Y, Wang Z, et al. (2004).</strong> <em>High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers.</em> <strong>[[Science]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：突变发现。首次报道了 PIK3CA 基因在结直肠癌、脑瘤和胃癌中的高频体细胞突变，确立了 PI3Kα 是人类癌症中最重要的致癌基因之一。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>André F, et al. (2019).</strong> <em>Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：SOLAR-1 研究。证明了 α 特异性抑制剂阿培利司在 PIK3CA 突变乳腺癌中的临床获益，实现了 PI3K 靶向药物在实体瘤中的“零的突破”。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [4] <strong>Gopal AK, et al. (2014).</strong> <em>PI3Kδ Inhibition by Idelalisib in Indolent Non-Hodgkin Lymphoma.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：血液病突破。确立了 δ 特异性抑制剂在 B 细胞恶性肿瘤中的疗效，证明了针对免疫细胞特异性 PI3K 亚型的治疗策略是可行的。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">PI3K · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[PIK3CA]] • [[PI3K/AKT/mTOR通路]] • [[PTEN]] • [[阿培利司]] • [[艾代拉里斯]] • [[AKT]] • [[PIP3]] • [[乳腺癌]] • [[CLL]] • [[高血糖]]
        </div>
    </div>

</div>