查看“PIM1”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>PIM1</strong>（Pim-1 Proto-Oncogene, Serine/Threonine Kinase），即<strong>Pim-1 原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶</strong>。它最初被鉴定为莫洛尼小鼠白血病病毒（Mo-MuLV）的前病毒整合位点。与其他大多数激酶不同，PIM1 蛋白折叠后即具有<strong>组成性活性</strong>（Constitutively Active），不需要上游激酶的磷酸化修饰来激活，其活性水平主要取决于基因的转录速度和蛋白的稳定性。PIM1 是 <strong>[[JAK-STAT通路]]</strong> 的关键下游效应子，主要受 STAT3 和 STAT5 诱导表达。在肿瘤生物学中，PIM1 被称为“生存激酶”，它通过磷酸化 <strong>[[BAD]]</strong>、<strong>[[c-Myc]]</strong> 和 <strong>[[p21]]</strong> 等底物，强效抑制[[细胞凋亡]]并促进细胞周期进程。PIM1 的过表达广泛存在于<strong>[[急性髓系白血病]] (AML)</strong>、[[多发性骨髓瘤]]和[[前列腺癌]]中，且是导致肿瘤对 FLT3 抑制剂及 PI3K 抑制剂产生<strong>[[耐药性]]</strong>的关键因素。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">PIM1 · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:PIM1_Structure_ATP_Pocket.png|100px|PIM1 激酶结构]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">组成性活性激酶 / 生存因子</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>PIM1</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">全称</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Pim-1 Proto-Oncogene</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">6p21.2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">5292</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">8986</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P11309</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">家族成员</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">PIM1, PIM2, PIM3</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键底物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">[[c-Myc]], [[BAD]], [[4E-BP1]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：无需激活的“战争机器”</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        PIM1 是一种半衰期极短的丝氨酸/苏氨酸激酶，其功能完全依赖于“量”的调控而非“质”的激活。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>结构独特性：</strong> 
            <br>与大多数激酶不同，PIM1 缺乏调控激酶活性的疏水基序（Hydrophobic motif），这意味着它一旦翻译折叠完成，就处于活性构象（Constitutive activity）。这种结构特征使得 PIM1 抑制剂的设计需要特殊的 ATP 竞争模式（如针对其独特的铰链区）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>上游调控（JAK-STAT 轴）：</strong>
             
            <br>细胞因子（如 IL-6, IL-3, GM-CSF）结合受体后，激活 <strong>[[JAK2]]</strong>，进而磷酸化 <strong>[[STAT3]]</strong> 或 <strong>[[STAT5]]</strong>。激活的 STAT 二聚体入核，直接结合 PIM1 启动子，启动转录。在 [[FLT3-ITD]] 突变的白血病中，STAT5 的持续激活导致 PIM1 异常高表达。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>下游效应（抗凋亡与耐药）：</strong>
            <br>- <strong>保护 [[c-Myc]]：</strong> PIM1 磷酸化 c-Myc（Ser62/329），虽可能降低其转录活性，但显著增加了 c-Myc 的蛋白稳定性，防止其被泛素化降解，这对淋巴瘤的发生至关重要。
            <br>- <strong>阻断凋亡：</strong> 磷酸化促凋亡蛋白 <strong>[[BAD]]</strong>（Ser112），使其失去功能；同时增加抗凋亡蛋白 [[Bcl-2]] 和 [[Mcl-1]] 的表达。
            <br>- <strong>药物外排：</strong> PIM1 磷酸化并激活 <strong>[[P-糖蛋白]] (P-gp/ABCB1)</strong> 和 [[BCRP]] (ABCG2)，促进化疗药物外排，导致多药耐药。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：耐药性的幕后推手</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        PIM1 是血液肿瘤和实体瘤中通用的促生存因子，尤其在靶向治疗耐药后表现突出。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病领域</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">病理机制</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[急性髓系白血病]] (AML)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">FLT3 下游激活</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PIM1 在 FLT3-ITD+ AML 中高度表达。当使用 FLT3 抑制剂（如[[吉瑞替尼]]）治疗时，肿瘤常通过进一步上调 PIM1 来维持生存信号，导致耐药。联合抑制 FLT3 和 PIM1 具有显著的协同致死效应。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[多发性骨髓瘤]] (MM)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">微环境依赖</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">骨髓微环境中的 IL-6 上调 PIM2/PIM1，介导骨髓瘤细胞增殖和骨破坏。PIM 抑制剂可抑制破骨细胞生成。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[前列腺癌]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">协同 c-Myc</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PIM1 与 c-Myc 协同作用驱动前列腺癌进展。PIM1 还参与神经内分泌分化（NEPC），这是一种对雄激素剥夺疗法（ADT）极度耐药的致死性亚型。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">三阴性乳腺癌 (TNBC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">促进转移</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PIM1 通过磷酸化 CXCR4 或调节 EMT 相关转录因子，增强癌细胞的侵袭和转移能力。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：Pan-PIM 抑制与联合打击</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        由于 PIM 家族（PIM1/2/3）之间存在功能代偿，目前的药物研发主要集中在<strong>泛 PIM 抑制剂</strong>（Pan-PIM inhibitors）。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>小分子抑制剂：</strong>
            <br><strong>[[AZD1208]]</strong>、<strong>[[PIM447]]</strong> (LGH447)、<strong>TP-3654</strong>。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*现状：虽然单药在临床试验中的疗效有限（主要是因为半衰期短和代偿通路激活），但作为联合用药的成分极具潜力。
            <br>*毒性：主要为胃肠道反应和骨髓抑制，但无心脏毒性（区别于其他激酶抑制剂）。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>黄金搭档 (Synergistic Combinations)：</strong>
            <br>1. <strong>+ FLT3 抑制剂：</strong> 克服 AML 耐药。
            <br>2. <strong>+ PI3K/AKT 抑制剂：</strong> PIM 和 AKT 信号通路平行且互补，同时阻断两者可防止逃逸。
            <br>3. <strong>+ 免疫检查点抑制剂：</strong> PIM1 抑制剂可降低肿瘤细胞 PD-L1 表达并增加 T 细胞浸润。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PROTAC 降解剂：</strong>
            <br>开发针对 PIM1 的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），旨在完全清除 PIM1 蛋白，而非仅仅抑制其活性，以获得更持久的疗效。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[JAK-STAT通路]]：</strong> PIM1 的主要上游驱动力。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[c-Myc]]：</strong> PIM1 的关键协作者和底物。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[BAD]]：</strong> PIM1 磷酸化该蛋白以阻断凋亡。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[FLT3-ITD]]：</strong> PIM1 介导其耐药性的 AML 突变。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[AZD1208]]：</strong> 代表性的 PIM 抑制剂。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Cuypers HT, et al. (1984).</strong> <em>Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal region.</em> <strong>[[Cell]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现之源。首次鉴定出 Pim-1 为病毒整合位点处的原癌基因，开启了该激酶的研究领域。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Narlik-Grassow M, et al. (2014).</strong> <em>Pim-1 kinase inhibitors: an update.</em> <strong>[[Expert Opinion on Therapeutic Patents]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：药物综述。详细总结了 PIM1 独特的 ATP 结合口袋结构特征，以及第一代和第二代抑制剂的设计策略和临床挑战。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Green, A.S., et al. (2015).</strong> <em>Pim kinases modulate resistance to FLT3 tyrosine kinase inhibitors in FLT3-ITD acute myeloid leukemia.</em> <strong>[[Science Advances]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制突破。明确了 PIM 激酶在 FLT3 抑制剂耐药中的核心作用，并证明了 PIM 和 FLT3 联合抑制在体内外的协同抗白血病效应。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Zhang Y, et al. (2008).</strong> <em>Pim-1 kinase as a specific co-activator of c-Myc.</em> <strong>[[Molecular and Cellular Biology]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：协同致癌。揭示了 PIM1 磷酸化 c-Myc 并招募其至染色质的分子细节，解释了为何 Pim1 和 c-Myc 转基因小鼠会发生爆发性的淋巴瘤。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Warfel, N.A. and Kraft, A.S. (2015).</strong> <em>PIM kinase (and Akt) biology and signaling in tumors.</em> <strong>[[Pharmacology & Therapeutics]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：权威综述。对比了 PIM 和 AKT 两大生存通路的异同，指出了 PIM 不依赖 PI3K 的独特性，是设计联合疗法的理论基础。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">PIM1 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[JAK-STAT通路]] • [[c-Myc]] • [[急性髓系白血病]] • [[耐药性]] • [[BAD]] • [[AZD1208]] • [[FLT3-ITD]] • [[4E-BP1]]
        </div>
    </div>

</div>