查看“PKM2”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>PKM2</strong>（<strong>Pyruvate Kinase M2</strong>，丙酮酸激酶 M2 型）是糖酵解途径的关键限速酶，被誉为癌细胞代谢重编程（<strong>[[瓦尔堡效应]]</strong>, Warburg Effect）的总开关。与主要表达于高耗能组织（如肌肉、大脑）的持续活性型 PKM1 不同，PKM2 仅在胚胎发育期、成体干细胞和几乎所有类型的<strong>[[肿瘤细胞]]</strong>中高表达。PKM2 具有独特的“变色龙”特性：它可以在高活性的<strong>[[四聚体]]</strong>（促进 ATP 生成）和低活性的<strong>[[二聚体]]</strong>（促进合成代谢）之间切换。肿瘤细胞通过维持二聚体形式的 PKM2，造成糖酵解中间产物堆积，为 DNA、脂质和蛋白质的合成提供原料。此外，PKM2 还能发生“兼职”功能 (Moonlighting)，易位至细胞核内作为<strong>[[转录共激活因子]]</strong>，调节 HIF-1α、β-catenin 等癌基因的表达。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">PKM2</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene: PKM (Isoform M2) (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     [[Image:PKM2_Tetramer_Dimer_Structure.png|100px|PKM2二聚体与四聚体构象切换]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">糖酵解限速酶 / 代谢检查点</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">PKM (转录本变体 2)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">15q23</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez Gene</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">5315</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">P14618-1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">酶学功能</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">转移磷酸基团 (PEP → Pyruvate)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">变构激活剂</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[FBP]] (1,6-二磷酸果糖)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">氨基酸数</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>531 aa</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~58 kDa (单体)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">关键修饰</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c;">Y105磷酸化, K433乙酰化</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：代谢与非代谢的双重身份</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        PKM2 的独特之处在于其构象的可塑性以及其在细胞质和细胞核之间的穿梭能力。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>四聚体 vs 二聚体开关：</strong>
            <br> - <strong>四聚体 (Tetramer)：</strong> 具有高丙酮酸激酶活性，能够快速将磷酸烯醇式丙酮酸 (PEP) 转化为丙酮酸，产生 ATP（产能模式）。
            <br> - <strong>二聚体 (Dimer)：</strong> 酶活性低。肿瘤细胞通过酪氨酸激酶（如 FGFR1, BCR-ABL）磷酸化 PKM2 (Y105)，阻止四聚体形成。这导致上游糖酵解中间产物（如 G6P, 3-PG）堆积，分流进入<strong>[[磷酸戊糖途径]]</strong>和丝氨酸合成途径，用于合成核苷酸、氨基酸和脂质（合成模式）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>核易位与转录调控 (Non-metabolic)：</strong>
            <br>在 EGF 等信号刺激下，二聚体 PKM2 可通过 ERK1/2 磷酸化 (S37) 易位入核。在核内，它不再作为糖酵解酶，而是作为<strong>[[蛋白激酶]]</strong>，磷酸化组蛋白 H3 (H3T11) 或作为共激活因子结合 <strong>[[HIF-1α]]</strong>、<strong>[[β-catenin]]</strong> 和 <strong>[[OCT4]]</strong>，直接驱动促癌基因和干性基因的表达。</li>
    </ul>
    [[Image:PKM2_Warburg_Effect_Pathway.png|100px|PKM2介导的瓦尔堡效应与合成代谢分流]]

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：泛癌种标志物与免疫调控</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">肿瘤代谢重编程的核心</h3>
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            PKM2 在几乎所有恶性实体瘤中均替代 PKM1 成为主要异构体。
            <br><strong>临床意义：</strong> 血浆中的二聚体 PKM2（也称为 <strong>M2-PK</strong>）是一个高灵敏度的广谱肿瘤标志物，常用于结直肠癌、胃癌和胰腺癌的辅助诊断。此外，PKM2 的高表达通常与肿瘤的分级、转移及化疗耐药（如对顺铂耐药）呈正相关。
        </p>
    </div>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">应用领域</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">机制特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床关联</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[实体瘤]] (泛癌种)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>过表达 / 二聚体化</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">促进瓦尔堡效应，支持肿瘤快速增殖。核内 PKM2 上调 PD-L1 表达，促进免疫逃逸。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[免疫治疗]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">T细胞/巨噬细胞极化</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PKM2 对 Th17 和 Th1 细胞的分化至关重要。在巨噬细胞中，PKM2 促进 M1 型极化（促炎）。调节 PKM2 可改变肿瘤微环境的免疫状态。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[糖尿病肾病]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">足细胞损伤</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">高糖环境下 PKM2 活性降低（二聚体化），导致有毒葡萄糖代谢产物积累，损伤肾小球足细胞。激活 PKM2 具有肾保护作用。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：强制激活与代谢干预</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        针对 PKM2 的药物开发存在一个看似矛盾的策略：不是抑制它，而是<strong>激活</strong>它。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>小分子激活剂 (Activators)：</strong> 
            <br>如 <strong>[[TEPP-46]]</strong> 和 <strong>[[Mitapivat]]</strong>。
            <br><strong>原理：</strong> 强制将 PKM2 锁定在四聚体（高活性）状态。这会迅速消耗糖酵解中间产物，切断肿瘤细胞的“合成原料”供应，使其无法合成 DNA 和脂质，从而抑制肿瘤生长（“饿死”肿瘤的合成代谢）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抑制剂 (Inhibitors)：</strong>
            <br>如 <strong>[[紫草素]]</strong> (Shikonin)。直接抑制 PKM2 活性，虽然也能阻断糖酵解，但可能导致中间产物进一步堆积，需谨慎使用。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>干预核转位：</strong>
            <br>开发阻断 PKM2 核定位信号 (NLS) 或其与 importin 结合的药物，特异性阻断其促癌的转录共激活功能，而不影响其胞质内的代谢功能。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Christofk HR, et al. (2008).</strong> <em>The M2 splice isoform of pyruvate kinase is important for cancer metabolism and tumor growth.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 2008;452(7184):230-233.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：奠基之作。确立了 PKM2 在瓦尔堡效应中的核心地位，证明了 M2 异构体而非 M1 对肿瘤生长是必需的。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Anastasiou D, et al. (2012).</strong> <em>Pyruvate kinase M2 activators promote tetramer formation and suppress tumorigenesis.</em> <strong>[[Science]]</strong>. 2012;338(6105):366-370.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：药物研发。提出了“通过激活 PKM2 来抑制肿瘤”的反直觉策略，并发现了 TEPP-46 等强效激活剂。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Yang W, et al. (2011).</strong> <em>Nuclear PKM2 regulates beta-catenin transactivation upon EGFR activation.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 2011;480(7375):118-122.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：兼职功能。揭示了 PKM2 的非代谢功能，证明其入核并作为 β-catenin 的共激活因子，连接了代谢与信号转导。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Palsson-McDermott EM, et al. (2015).</strong> <em>Pyruvate kinase M2 regulates Hif-1alpha activity and IL-1beta induction and is a critical determinant of the Warburg effect in LPS-activated macrophages.</em> <strong>[[Cell Metabolism]]</strong>. 2015;21(1):65-80.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：免疫代谢。证明了 PKM2 是巨噬细胞炎症反应的关键调节因子，将代谢重编程扩展到免疫学领域。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            PKM2 (Pyruvate Kinase M2) · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相互作用</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[HIF-1α]] (核内伙伴) • [[β-catenin]] • [[OCT4]] • [[FBP]] (激活剂)</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键疾病</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[实体瘤]] (瓦尔堡效应) • [[糖尿病肾病]] • [[自身免疫病]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">生物机制</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[二聚体/四聚体切换]] • [[核易位]] • [[合成代谢分流]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床药物</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Mitapivat]] (已获批) • [[TEPP-46]] • [[紫草素]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>