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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>Pictilisib</strong>（研发代号：<strong>GDC-0941</strong>）是一款强效、特异性的口服泛-I 类 <strong>PI3K 抑制剂</strong>。它对 PI3K 的四种异构体（p110α, β, γ, δ）具有均衡的抑制作用，其效力（IC<sub>50</sub>）均在纳摩尔级别。作为 PI3K/AKT/mTOR 通路研究中的先驱药物，Pictilisib 在针对携带 <strong>[[PIK3CA]]</strong> 突变或 PTEN 缺失的多种实体瘤（如乳腺癌、非小细胞肺癌）中展现了显著的药理活性。虽然在临床试验（如 PEGGY、FERGI 研究）中因其较窄的治疗窗和代偿性通路激活限制了其作为单药的进一步获批，但它仍是理解 PI3K 信号网络复杂性及开发新一代靶向策略的重要基准分子。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Pictilisib</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Drug: GDC-0941 (点击展开/折叠)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    <div style="width: 150px; height: 100px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; border-radius: 8px;">Structure Placeholder</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">泛-I 类 PI3K 抑制剂</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">研发代号</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">GDC-0941</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键靶点</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">泛-I 类 PI3K (α/β/γ/δ)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子式</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">C<sub>23</sub>H<sub>27</sub>N<sub>7</sub>O<sub>3</sub>S<sub>2</sub></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">513.6 g/mol</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAS 登记号</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">957051-10-2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">PubChem CID</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">17755331</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">口服 (Oral)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">开发厂商</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">Genentech (罗氏)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：ATP 竞争性抑制</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        Pictilisib 作为一种经典的 I 类 PI3K 抑制剂，其抗肿瘤机制主要基于对信号传导节点的物理封锁。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP 结合位点占据：</strong>
            <br>Pictilisib 模拟 ATP 分子结合在 PI3K 催化亚基（p110）的激酶口袋中。通过占据该位置，它阻止了 ATP 的结合，使得激酶无法将底物 PIP2 磷酸化为 <strong>[[PIP3]]</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>异构体全面覆盖：</strong>
            <br>与异构体特异性抑制剂不同，GDC-0941 对 α、β、γ、δ 四种亚型都有很强的活性。这使得它在 <strong>[[PTEN缺失]]</strong>（通常依赖 PI3Kβ）和 <strong>[[PIK3CA突变]]</strong>（依赖 PI3Kα）的肿瘤中均表现出活性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>诱导细胞停滞与死亡：</strong>
            <br>通过阻断 AKT 和下游 <strong>[[S6K1]]</strong> 的激活，Pictilisib 诱导肿瘤细胞进入 G1 期停滞，并在部分高度依赖此通路的细胞系中诱导明显的凋亡。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：FERGI 与 PEGGY 的启示</h2>
    
    <div style="background-color: #fef2f2; border-left: 5px solid #ef4444; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #991b1b; font-size: 1.1em;">研发转折点：单药活性瓶颈</h3>
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            在乳腺癌的多项 II 期试验中，Pictilisib 联合化疗或内分泌治疗并未能显著延长所有患者的 PFS。主要原因在于其泛抑制特性导致了较大的全身毒性，限制了给药剂量，无法完全压制肿瘤内的信号反馈。
        </p>
    </div>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">临床试验</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研究设计</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键结论</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[FERGI]] 研究</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Pictilisib 联合<strong>[[氟维司群]]</strong>治疗 ER+ 晚期乳腺癌。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在 PIK3CA 突变人群中未见显著 PFS 延长，提示需要更高效的 α 特异性抑制。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[PEGGY]] 研究</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Pictilisib 联合紫杉醇治疗 HER2 阴性乳腺癌。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合用药增加了毒性（如皮疹、腹泻），但未显著改善疗效。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">早期 Phase I</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在实体瘤患者中探索最大耐受剂量 (MTD)。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">确立了 340mg qd 的给药限度，并观察到 <sup>18</sup>F-FDG PET 信号的显著下降。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：从失败中汲取智慧</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>反馈回路的应对：</strong> 抑制 PI3K 会导致 <strong>[[FOXO]]</strong> 介导的受体酪氨酸激酶（RTK）上调。2026 年的共识倾向于将 PI3K 抑制剂与下游 MEK 抑制剂或上游 RTK 抑制剂联合使用。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>异构体选择性的必要性：</strong> Pictilisib 的临床历程直接推动了诸如 <strong>[[Alpelisib]]</strong> 这种高选择性 α 亚型抑制剂的成功开发。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>生物标志物精准化：</strong> 仅依靠 PIK3CA 突变可能不足，未来的策略需整合多种基因变异及通路激活状态。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Folkes AJ, et al. (2008).</strong> <em>The identification of 2-(1H-indazol-4-yl)-6-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-4-morpholin-4-yl-thieno[3,2-d]pyrimidine (GDC-0941).</em> <strong>[[Journal of Medicinal Chemistry]]</strong>. 2008;51(18):5522-5532.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：药物发现史。本文详细描述了 Pictilisib 的分子设计过程，确立了其作为泛-PI3K 抑制剂的化学基准。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Krop IE, et al. (2016).</strong> <em>Pictilisib plus fulvestrant in ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer (FERGI): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>. 2016;17(6):811-821.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床转折。该研究表明 Pictilisib 在特定突变人群中的获益未达预期，引发了对泛抑制策略与耐药机制的深刻反思。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Schmid P, et al. (2016).</strong> <em>Pictilisib plus paclitaxel in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer (PEGGY).</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>. 2016;34(8):816-824.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：安全性评估。PEGGY 研究详述了泛抑制剂在联合化疗时的毒性叠加挑战，为后续开发更具选择性的药物提供了依据。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            Pictilisib (GDC-0941) · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[PIK3CA]] (α) • [[PIK3CB]] (β) • [[AKT]] • [[mTOR]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键疾病</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[晚期乳腺癌]] • [[非小细胞肺癌]] • [[子宫内膜癌]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">演进药物</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Alpelisib]] (更具选择性) • [[Buparlisib]] (研发代号BKM120)</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床局限</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[高血糖]] • [[皮疹]] • [[胃肠道毒性]] • [[反馈激活]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>