查看“RMC-6291”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>RMC-6291</strong> 是由美国 Revolution Medicines 公司研发的下一代、口服、突变选择性 <strong>KRAS G12C</strong> 抑制剂。与第一代获批药物（如 [[Sotorasib]] 和 [[Adagrasib]]）靶向非活性状态（GDP-bound）不同，RMC-6291 属于具有开创性的 <strong>RAS(ON)</strong> 抑制剂。它通过招募胞内伴侣蛋白 [[Cyclophilin A]] (CypA) 形成三元复合物，直接锁定并共价结合处于<strong>活性状态</strong>（GTP-bound）的 KRAS G12C 蛋白。这种机制使其能够克服第一代抑制剂常见的“上游反馈激活”耐药机制，有望成为 G12C 突变癌症的一线优选或耐药后的挽救疗法。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">RMC-6291</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">RAS(ON) G12C Inhibitor (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[Image:RMC-6291_active_state_binding.jpg|100px|机制图：直接锁定活性态 GTP-KRAS]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心：攻击活性态 / 克服耐药</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">研发机构</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[Revolution Medicines]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心靶点</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[KRAS G12C]] (GTP态)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物代际</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">第二代 (Next-Gen)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键机制</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">三元复合物 (Tri-complex)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药方式</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #16a34a; font-weight: bold;">口服 (PO)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床阶段</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">Phase I/II (NCT05462717)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">核心竞品</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">[[Divarasib]], [[Opnurasib]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">为什么我们需要“第二代”G12C 抑制剂？</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        虽然第一代药物（Sotorasib, Adagrasib）取得了巨大成功，但耐药性问题频发。RMC-6291 的设计初衷就是为了解决第一代药物的阿喀琉斯之踵：
    </p>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">比较维度</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">第一代 (RAS OFF)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">第二代 (RMC-6291)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">代表药物</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[Sotorasib]], [[Adagrasib]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[RMC-6291]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">结合状态</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">结合 <strong>GDP</strong> (非活性态)。等待 KRAS 自行水解 GTP 后才能结合。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #dcfce7; color: #16a34a; font-weight: bold;">结合 <strong>GTP</strong> (活性态)。直接进攻，无需等待。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">耐药机制</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">上游信号（如 EGFR）激活，促使 KRAS 持续保持在 GTP 态，药物无法结合。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">对上游激活<strong>不敏感</strong>，因为它可以结合并抑制 GTP 态。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">分子胶机制</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">无</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">招募 <strong>[[CypA]]</strong> 形成三元复合物，增强亲和力。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床数据：耐药后的希望</h2>
    
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">ESMO 2023 数据亮点</h3>
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            在 I 期临床试验中，RMC-6291 在<strong>既往接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗</strong>（KRAS G12C-i Naïve & Exposed）的患者中均显示出疗效。
            <br>• 对于既往<strong>耐药</strong>的 NSCLC 患者，疾病控制率（DCR）令人鼓舞。
            <br>• 安全性方面，未观察到严重的 3 级以上肝毒性（这在第一代药物联合治疗中常见）。
        </p>
    </div>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>NSCLC：</strong> 
            <br>作为二线或三线治疗，有望解决 Adagrasib/Sotorasib 耐药后的无药可用困境。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>结直肠癌 (CRC)：</strong> 
            <br>CRC 患者往往因 EGFR 高表达而对第一代 G12C 抑制剂天然不敏感（客观缓解率仅 ~10%）。RMC-6291 因其 RAS(ON) 机制，理论上在 CRC 中具有比第一代药物更强的单药活性。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Janne PA, et al. (2023).</strong> <em>Preliminary safety and anti-tumor activity of RMC-6291, a first-in-class, tri-complex KRASG12C(ON) inhibitor in patients with advanced solid tumors.</em> <strong>[[ESMO Congress 2023]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[点评]：首次公布的人体临床数据，证实了 RAS(ON) 抑制剂在人体内的安全性及克服一代耐药的潜力。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Nichols RJ, et al. (2022).</strong> <em>RMC-6291, a next-generation tri-complex KRASG12C(ON) inhibitor, overcomes resistance to first-generation KRASG12C(OFF) inhibitors.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[点评]：临床前研究重磅论文，详细阐述了三元复合物的晶体结构及其在多种耐药模型中的抗肿瘤活性。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Revolution Medicines. (2024).</strong> <em>Phase 1/1b Study of RMC-6291 in Advanced Solid Tumors (NCT05462717).</em> <strong>[[ClinicalTrials.gov]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[点评]：正在进行的临床试验注册信息，包含单药及联合帕博利珠单抗（K药）的队列设计。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            RMC-6291 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">分子机制</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[RAS(ON)]] • [[三元复合物]] • [[Cyclophilin A]] • [[共价抑制]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">同门师兄</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[RMC-6236]] (Multi) • [[RMC-9805]] (G12D) • [[RMC-5552]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">前代药物</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Sotorasib]] (AMG510) • [[Adagrasib]] (MRTX849) • [[GDC-6036]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">适应症</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[非小细胞肺癌]] • [[结直肠癌]] • [[获得性耐药]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>