查看“ROS1”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>ROS1</strong>（ROS Proto-Oncogene 1, Receptor Tyrosine Kinase），全称为 <strong>ROS 原癌基因 1</strong>，编码一种属于胰岛素受体超家族的 <strong>[[受体酪氨酸激酶]]</strong>（RTK）。ROS1 被称为“<strong>孤儿受体</strong>”，因为其在人类中的天然配体至今尚未明确。在结构和激酶域序列上，ROS1 与 <strong>[[ALK]]</strong>（间变性淋巴瘤激酶）具有高达 77% 的同源性，这解释了为何许多 ALK 抑制剂也能有效抑制 ROS1。在肿瘤学中，ROS1 的致癌机制几乎完全依赖于染色体重排导致的 <strong>[[基因融合]]</strong>（最常见的是 <strong>CD74-ROS1</strong>），这发生在约 1-2% 的 <strong>[[非小细胞肺癌]]</strong> 患者中，尤其是年轻、不吸烟的腺癌患者。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">ROS1 · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                    [[文件:Protein_ROS1_Kinase_PDB.png|100px|ROS1 激酶结构域 (PDB 3ZBF)]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">胰岛素受体家族成员</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>ROS1</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">基因全名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">ROS Proto-Oncogene 1, Receptor Tyrosine Kinase</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">c-ros-1, MCF3, ROS</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">6q22.1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">6098</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">10261</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">OMIM</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">165020</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P08922</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">蛋白类型</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">受体酪氨酸激酶 (RTK)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">~260 kDa (全长)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：融合驱动的持续激活</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        ROS1 的 3' 端（包含激酶结构域）常与多种伙伴基因的 5' 端发生融合。这些伙伴基因（如 CD74, SLC34A2, SDC4）通常含有卷曲螺旋结构域，能够介导 ROS1 嵌合蛋白的二聚化，从而导致激酶在无配体情况下的<strong>组成性活化</strong>。
    </p>

    
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CD74-ROS1：</strong> 最常见的融合形式（约占 40%）。CD74 是膜蛋白，能将融合蛋白定位在内体膜上，激活 PI3K/AKT、MAPK/ERK 和 JAK/STAT 通路。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>G2032R 突变：</strong> 这是最棘手的<strong>获得性耐药突变</strong>，位于激酶的“溶剂前沿区”（Solvent Front）。该突变通过空间位阻阻止了克唑替尼和恩曲替尼的结合，被称为 ROS1 的“看门人突变”类似物。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：肺癌中的“钻石靶点”</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        ROS1 阳性 NSCLC 患者具有独特的临床画像，与 ALK 阳性患者非常相似，被称为“钻石突变”之一，因其对靶向治疗反应极佳且生存期较长。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">临床特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">描述</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">人群特征</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">年轻、从不吸烟或轻度吸烟</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在这些人群中，即使 EGFR/ALK 检测阴性，也必须进行 ROS1 检测。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">病理类型</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">肺腺癌 (95%以上)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常伴有筛状结构或印戒细胞特征。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">脑转移风险</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>高</strong> (~40% 初诊时)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">由于一代药物（克唑替尼）入脑能力差，中枢神经系统（CNS）常成为主要的进展部位。选择具有入脑活性的新一代 TKI 至关重要。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">血栓风险</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">静脉血栓栓塞 (VTE)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">ROS1 融合患者发生血栓的风险显著高于其他亚型（如 EGFR/KRAS），需加强临床监测。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：克服耐药与穿透血脑屏障</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        ROS1 抑制剂的发展史就是一部与耐药突变（特别是 G2032R）和脑转移斗争的历史。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第一代 TKI：</strong> <strong>[[克唑替尼]]</strong> (Crizotinib)。是首个获批药物，疗效显著（ORR ~72%），但由于 P-gp 外排作用，其<strong>入脑能力极差</strong>，且容易产生 G2032R 耐药。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>新一代 TKI（脑转移活性）：</strong> <strong>[[恩曲替尼]]</strong> (Entrectinib)。具有优异的 CNS 穿透力，推荐用于伴有脑转移的一线患者。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>下一代 TKI（克服耐药）：</strong>
            <ul style="margin-top: 5px;">
                <li><strong>[[Repotrectinib]]</strong> (瑞普替尼)：新一代大分子激酶抑制剂，设计用于规避 G2032R 的空间位阻。TRIDENT-1 研究显示其对 TKI 初治和经治（含 G2032R 突变）患者均有深度缓解，是目前的重磅药物。</li>
                <li><strong>[[洛拉替尼]]</strong> (Lorlatinib)：虽然主要用于 ALK，但对 ROS1 及其 G2032R 突变也有效，常作为后线保底。</li>
            </ul>
        </li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CD74-ROS1：</strong> ROS1 融合中最常见的亚型，由于其蛋白质稳定性高，可能对某些药物（如克唑替尼）的敏感性略低。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>G2032R：</strong> ROS1 的“溶剂前沿”耐药突变，类似于 ALK 的 G1202R，对一代和二代药物产生广泛耐药，需 Repotrectinib 解决。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ALK 同源性：</strong> ROS1 与 ALK 激酶域高度相似，因此克唑替尼和洛拉替尼能同时抑制这两个靶点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CNS 进展：</strong> 接受克唑替尼治疗的患者常见的复发模式，提示需要换用入脑能力强的药物。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Bergethon K, et al. (2012).</strong> <em>ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers.</em> <strong>Journal of Clinical Oncology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：奠基之作，首次系统性描述了 ROS1 重排在 NSCLC 中的发生率（~1.7%）和临床病理特征。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Shaw AT, et al. (2014).</strong> <em>Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer.</em> <strong>New England Journal of Medicine</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：PROFILE 1001 研究。证实了克唑替尼在 ROS1 阳性肺癌中的显著疗效，确立了其作为首个标准一线治疗的地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Drilon A, et al. (2024).</strong> <em>Repotrectinib in ROS1-Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.</em> <strong>New England Journal of Medicine</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：TRIDENT-1 研究。展示了 Repotrectinib 在未经 TKI 治疗和经 TKI 治疗（包括 G2032R 突变）患者中卓越的疗效，重新定义了治疗标准。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Drilon A, et al. (2020).</strong> <em>Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1-2 trials.</em> <strong>The Lancet Oncology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：验证了恩曲替尼的全身及颅内疗效，使其成为伴有脑转移 ROS1 患者的优选一线方案。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Shaw AT, et al. (2019).</strong> <em>Lorlatinib in advanced ROS1-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 trial.</em> <strong>The Lancet Oncology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：证实了洛拉替尼作为后线药物，对克唑替尼耐药后的患者具有挽救治疗价值。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">ROS1 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[非小细胞肺癌]] • [[克唑替尼]] • [[CD74-ROS1]] • [[G2032R]] • [[Repotrectinib]] • [[恩曲替尼]] • [[脑转移]] • [[ALK]]
        </div>
    </div>

</div>