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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>RHEB</strong>（Ras Homolog Enriched in Brain），即<strong>脑富集 Ras 同源蛋白</strong>。它是一个属于 Ras 超家族的小 GTP 酶，虽然最初因在脑组织中高表达而得名，但后来的研究证实它是细胞生长调控中枢——<strong>[[mTORC1]]</strong>（雷帕霉素靶蛋白复合物 1）最直接、最关键的<strong>激活因子</strong>。RHEB 在细胞内的功能类似于一个“分子开关”：当结合 GTP 时，它处于开启状态，直接结合并激活溶酶体表面的 mTORC1，驱动蛋白质合成和细胞增殖；当结合 GDP 时则处于关闭状态。这一开关过程受到上游“刹车”蛋白——<strong>[[结节性硬化症复合物]] (TSC1/TSC2)</strong> 的严格负调控。RHEB 的异常持续激活（无论是由于自身的突变还是上游 TSC 的缺失）是导致<strong>[[结节性硬化症]] (TSC)</strong> 和多种恶性肿瘤（如肾癌、子宫内膜癌）发生的核心机制。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">RHEB · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:RHEB_mTORC1_Lysosome.png|100px|RHEB-mTORC1 激活模型]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">mTORC1 的直接点火器</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>RHEB</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">全称</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Ras Homolog, mTORC1 Binding</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">7q36.1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">6009</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">10011</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Q15382</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键GAP</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">[[TSC2]] (Tuberin)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">效应子</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">[[mTORC1]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：溶酶体上的“接力跑”</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        RHEB 的激活机制是细胞营养感应通路中最精彩的一环，它将生长因子信号（PI3K/AKT）与营养信号（氨基酸）整合在溶酶体膜上。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>上游抑制 (The Brake)：</strong> 
            <br>在缺乏生长因子时，<strong>[[TSC1]]-[[TSC2]]</strong> 复合物作为 RHEB 的 GTP 酶激活蛋白 (GAP)，促进 RHEB 水解 GTP 变为 GDP，使其保持在“关闭”状态。
            <br>当胰岛素/IGF 激活 [[AKT]] 时，AKT 磷酸化 TSC2，导致 TSC 复合物从溶酶体解离或降解。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>激活与定位 (The Gas)：</strong>
             
            <br>失去 TSC2 抑制的 RHEB 迅速结合 GTP（开启状态）。RHEB 必须经过<strong>法尼基化</strong>（Farnesylation）修饰才能锚定在溶酶体膜上。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>点火 mTORC1：</strong>
            <br>与此同时，氨基酸信号通过 Rag GTPases 将 [[mTORC1]] 招募到溶酶体表面。此时，定位于同一位置的 <strong>RHEB-GTP</strong> 直接结合 mTORC1 的 [[mTOR]] 激酶域，诱导其构象改变并激活，进而磷酸化 S6K1 和 4E-BP1，启动蛋白质合成。这一过程被称为“与且门”（AND Gate）调控：必须同时有生长因子（RHEB-GTP）和氨基酸（mTORC1 溶酶体定位）才能完全激活。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：TSC 的核心与癌症驱动</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        RHEB 的过度激活（无论是主动突变还是被动去抑制）是多种增生性疾病的根源。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异机制</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[结节性硬化症]] (TSC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">上游 TSC1/2 失活</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">TSC 是一种常染色体显性遗传病，由 TSC1 或 TSC2 基因突变引起。这导致 RHEB 失去抑制，处于持续的 GTP 结合状态，mTORC1 信号极度亢进。患者表现为全身多器官（脑、肾、皮肤）发生错构瘤（Hamartomas），如<strong>[[室管膜下巨细胞星形细胞瘤]] (SEGA)</strong> 和肾血管平滑肌脂肪瘤。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[肾细胞癌]] / 子宫内膜癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">RHEB 激活突变
                <br>(如 <strong>Y35N</strong>)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在部分散发性癌症中发现了 RHEB 的复发性热点突变（Y35N）。该突变位于 RHEB 的 switch I 区域，使其对 TSC2 的 GAP 活性产生抵抗，导致 RHEB 组成性激活，驱动肿瘤生长。这些肿瘤通常对 mTOR 抑制剂高度敏感。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">神经发育障碍</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">异常表达</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">RHEB 在脑中富集，参与突触可塑性和轴突生长。其过度激活与癫痫和自闭症谱系障碍（ASD）相关（常见于 TSC 患者）。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：直击下游与阻断定位</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        鉴于直接靶向 GTP 酶（使其失活）的难度，目前的治疗策略主要集中在阻断其下游效应子或干扰其膜定位。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>mTOR 抑制剂 (Rapalogs)：</strong>
            <br><strong>[[西罗莫司]] (Rapamycin)</strong>、<strong>[[依维莫司]] (Everolimus)</strong>。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*地位：TSC 和 RHEB 突变肿瘤的标准疗法。Rapalogs 与 FKBP12 结合，变构抑制 mTORC1。依维莫司已获批用于治疗 TSC 相关的 SEGA 和肾血管平滑肌脂肪瘤。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>法尼基转移酶抑制剂 (FTIs)：</strong>
            <br><strong>[[Tipifarnib]]</strong>、<strong>[[Lonafarnib]]</strong>。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*原理：RHEB 的功能依赖于 C 端的法尼基化修饰以锚定在溶酶体膜上。FTIs 可阻止 RHEB 上膜，从而切断其与 mTORC1 的物理接触，抑制信号传导。这为耐受 Rapalogs 的肿瘤提供了新策略。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP 竞争性 mTOR 激酶抑制剂 (TORKi)：</strong>
            <br>如 MLN0128。相比 Rapalogs，TORKi 能更彻底地抑制 mTORC1（包括 Rapamycin 不敏感的底物）并同时抑制 mTORC2，防止 AKT 的反馈激活。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[mTORC1]]：</strong> RHEB 的直接作用靶点，代谢主控复合物。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[TSC2]] (Tuberin)：</strong> RHEB 的负调控因子（GAP）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[结节性硬化症]]：</strong> RHEB 异常激活导致的典型遗传病。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[法尼基化]]：</strong> RHEB 发挥功能所必需的翻译后修饰。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[Y35N突变]]：</strong> RHEB 在癌症中最常见的致病突变。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Inoki K, et al. (2003).</strong> <em>Rheb GTPase is a direct target of TSC2 GAP activity and regulates mTOR signaling.</em> <strong>[[Genes & Development]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制奠基。管坤良实验室（以及同期的其他团队）首次确定了 TSC2 是 RHEB 的 GAP，填补了 PI3K/AKT 通路与 mTOR 之间的关键缺失环节，解释了 TSC 致病的分子机制。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Long X, et al. (2005).</strong> <em>Rheb binds and activates the mTOR kinase.</em> <strong>[[Current Biology]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：直接作用。证明了 RHEB 以 GTP 依赖的方式直接物理结合 mTOR 激酶域，而不是通过中间体，确立了 RHEB 作为 mTORC1 直接激活因子的地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Grabiner, B.C., et al. (2014).</strong> <em>A diverse array of cancer-associated mutations in the mTOR pathway are sensitive to rapamycin.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：癌症突变。在大规模癌症基因组测序中鉴定出 RHEB Y35N 等复发性突变，证明这些突变导致 RHEB 组成性激活并驱动肿瘤生长，且这类肿瘤对雷帕霉素高度敏感。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Sancak, Y., et al. (2010).</strong> <em>Ragulator-Rag complex targets mTORC1 to the lysosomal surface and is necessary for its activation by amino acids.</em> <strong>[[Cell]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：空间调控。Sabatini 实验室揭示了 mTORC1 激活的空间机制，提出 RHEB 在溶酶体膜上等待由 Rag 蛋白招募来的 mTORC1，完善了“双重门控”模型。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Mahoney, S.J., et al. (2018).</strong> <em>A small molecule inhibitor of Rheb-GTP binding to mTORC1.</em> <strong>[[Nature Communications]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：药物开发。报道了通过小分子阻断 RHEB 与 mTORC1 的相互作用，提供了一种区别于 ATP 竞争性抑制剂的新型治疗策略。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">RHEB · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[mTORC1]] • [[TSC2]] • [[结节性硬化症]] • [[西罗莫司]] • [[法尼基化]] • [[Y35N突变]] • [[溶酶体]] • [[AKT]]
        </div>
    </div>

</div>