查看“SMAD4”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>SMAD4</strong>（SMAD Family Member 4），历史上更为人熟知的名字是 <strong>DPC4</strong> (Deleted in Pancreatic Carcinoma 4)，编码一种在 <strong>TGF-β</strong> (转化生长因子-β) 信号通路中起核心枢纽作用的转录因子。作为唯一的 <strong>Co-SMAD</strong>（通用 SMAD），SMAD4 负责与磷酸化的 R-SMADs（如 SMAD2/3 或 SMAD1/5/8）结合形成异源三聚体复合物，并携带该复合物进入细胞核以调控基因转录。SMAD4 是一种典型的<strong>抑癌基因</strong>，其功能缺失（Loss of Function）是<strong>[[胰腺癌]]</strong>发生转移的关键驱动事件，同时也与<strong>[[结直肠癌]]</strong>及遗传性疾病<strong>[[幼年性息肉病综合征]] (JPS)</strong> 密切相关。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 350px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">SMAD4 (DPC4) · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:TGFbeta_SMAD_Pathway.png|100px|TGF-β/SMAD 信号转导通路]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">TGF-β 通路核心介质</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>SMAD4</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">著名别名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">DPC4, MADH4, JIP</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">编码蛋白</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Mothers against decapentaplegic homolog 4</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">18q21.2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">4089</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">6770</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Q13485</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~60 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">蛋白类型</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">Co-SMAD / 转录因子</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：通用的信号穿梭机</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        SMAD4 在 TGF-β 超家族信号传导中扮演着不可或缺的“摆渡人”角色。其作用机制如下：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>复合物组装 (Complex Formation)：</strong> 当 TGF-β 或 BMP 受体被配体激活后，会磷酸化受体调节型 SMAD（R-SMADs，如 SMAD2/3 或 SMAD1/5）。磷酸化的 R-SMADs 构象改变，暴露出与 SMAD4 结合的界面，形成稳定的 R-SMAD/SMAD4 异源复合物。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>核转位与转录 (Translocation)：</strong> SMAD4 携带该复合物穿过核孔进入细胞核。在核内，SMAD4 协助 R-SMADs 结合到特定基因启动子的 SMAD 结合元件（SBE）上，启动靶基因转录。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抑癌功能：</strong> 正常情况下，TGF-β/SMAD4 信号轴诱导细胞周期抑制因子（如 <strong>p21</strong>, <strong>p15</strong>）的表达，从而抑制上皮细胞增殖。SMAD4 的丢失使癌细胞逃脱这种生长抑制（Cytostatic Effect），并可能通过其他途径促进上皮-间质转化（EMT）。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：胰腺癌的分子标签</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        SMAD4 的失活（通常由 18q21 染色体纯合缺失或无义突变引起）是消化道肿瘤特别是胰腺癌的标志性事件。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异状态</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">胰腺导管腺癌 (PDAC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">缺失/突变 (约 55%)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">被称为 <strong>DPC4</strong>。SMAD4 完整型通常表现为局部生长，而 SMAD4 缺失型更倾向于发生<strong>广泛转移</strong>。它是预后不良的独立预测因子。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">结直肠癌 (CRC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">缺失/突变 (10-15%)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常发生在晚期。SMAD4 缺失与更高的<strong>肝转移</strong>风险相关，且可能对 5-FU 辅助化疗产生耐药性（这一结论尚有争议）。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">幼年性息肉病综合征 (JPS)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">生殖系突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常染色体显性遗传病。表现为全消化道多发错构瘤性息肉。若携带 SMAD4 突变（而非 BMPR1A），患者常伴有<strong>遗传性出血性毛细血管扩张症 (HHT)</strong> 的特征（JP-HHT）。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：靶向“缺失”的挑战</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        由于 SMAD4 在肿瘤中主要是功能缺失（Loss of Function），直接“修复”或“激活”该蛋白极具难度。目前的策略主要侧重于合成致死或下游效应。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>合成致死 (Synthetic Lethality)：</strong> 研究表明，SMAD4 缺失的肿瘤细胞可能对某些细胞周期检查点抑制剂（如 WEE1 抑制剂或 PARP 抑制剂）更敏感，但这多处于临床前研究阶段。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>TGF-β 受体抑制剂：</strong> 虽然 SMAD4 缺失阻断了经典通路，但 TGF-β 可能通过非经典通路（如 PI3K/AKT, MAPK）继续促进肿瘤进展。使用 TGF-βR 抑制剂（如 Galunisertib）可能阻断这些旁路信号。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>化疗分层：</strong> 在临床实践中，SMAD4 状态更多用于辅助预后评估。例如在 CRC 中，SMAD4 状态可能辅助决策是否进行更激进的肝转移灶切除术。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>TGF-β 信号通路：</strong> 细胞增殖、分化和免疫调节的关键通路，SMAD4 是其核心。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>DPC4：</strong> SMAD4 在胰腺癌研究中的经典名称，意为“Deleted in Pancreatic Carcinoma, locus 4”。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>R-SMADs：</strong> 受体调节型 SMAD（SMAD2/3），需要 SMAD4 协助才能入核。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>错构瘤性息肉：</strong> JPS 患者的典型病理特征，与 SMAD4 生殖系突变有关。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Hahn SA, et al. (1996).</strong> <em>DPC4, a candidate tumor suppressor gene at human chromosome 18q21.1.</em> <strong>Science</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现性文献。首次在胰腺癌中分离出 DPC4 (SMAD4) 基因，并报道了其在胰腺癌中高频率的纯合缺失，确立了其抑癌基因地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Howe JR, et al. (1998).</strong> <em>Mutations in the SMAD4/DPC4 gene in juvenile polyposis.</em> <strong>Science</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床遗传学里程碑。首次证实 SMAD4 的生殖系突变是幼年性息肉病综合征 (JPS) 的致病原因。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Massagué J. (2008).</strong> <em>TGFbeta in Cancer.</em> <strong>Cell</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该领域最权威的综述之一。详细阐述了 TGF-β 通路的“双刃剑”作用（早期抑癌，晚期促癌），以及 SMAD4 在其中的关键调控机制。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Iacobuzio-Donahue CA, et al. (2009).</strong> <em>DPC4 gene status of the primary carcinoma correlates with patterns of failure in patients with pancreatic cancer.</em> <strong>Journal of Clinical Oncology (JCO)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：确立了 DPC4 (SMAD4) 状态与胰腺癌转移模式的联系，指出 SMAD4 缺失型肿瘤更具广泛转移的侵袭性。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Ahmed S, et al. (2017).</strong> <em>Signaling pathways and targeted therapies in pancreatic cancer.</em> <strong>The Lancet Oncology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：讨论了包括 SMAD4 在内的胰腺癌核心驱动基因，并分析了针对这些“不可成药”靶点的潜在治疗策略。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">SMAD4 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[胰腺癌]] • [[TGF-beta]] • [[Co-SMAD]] • [[幼年性息肉病]] • [[结直肠癌]] • [[18q21缺失]] • [[HHT综合征]] • [[BMP信号]]
        </div>
    </div>

</div>