查看“SMARCA4”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>SMARCA4</strong>（SWI/SNF Related, Matrix Associated, Actin Dependent Regulator Of Chromatin, Subfamily A, Member 4），又名 <strong>BRG1</strong>，编码哺乳动物 SWI/SNF（mSWI/SNF 或 BAF）染色质重塑复合物的核心 ATP 酶亚基。该蛋白利用 ATP 水解产生的能量来改变核小体的结构或位置，从而调节基因组的“可及性”，对细胞分化、增殖和 DNA 修复至关重要。作为一种公认的<strong>肿瘤抑制基因</strong>，SMARCA4 的失活突变是多种高侵袭性恶性肿瘤的驱动事件，特别是<strong>[[小细胞卵巢癌高钙血症型]] (SCCOHT)</strong> 和<strong>[[SMARCA4缺失性未分化肿瘤]]</strong>。有趣的是，在某些情况下（如急性白血病），它也可表现出致癌活性，依赖其残余功能维持肿瘤生存。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 380px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">SMARCA4 (BRG1) · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:SMARCA4_Chromatin_Remodeling.png|100px|SWI/SNF 复合物 ATP 酶活性]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">染色质重塑 ATP 酶</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>SMARCA4</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">BRG1, SNF2, BAF190A</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">编码蛋白</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Transcription activator BRG1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">19p13.2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">6597</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">11100</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P51532</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~185 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键复合物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">SWI/SNF (BAF)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：打开基因组的“马达”</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        SMARCA4 是 SWI/SNF 复合物的两个可选 ATP 酶之一（另一个是 SMARCA2/BRM）。它通过其 C 端的 ATP 酶/解旋酶结构域发挥作用：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>核小体滑动与驱逐：</strong> 利用 ATP 水解的能量，SMARCA4 能够破坏 DNA 与组蛋白八聚体之间的紧密联系，使核小体在 DNA 链上滑动或被完全驱逐。这一过程暴露出原本被遮蔽的启动子和增强子区域，允许转录因子结合并启动基因表达。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>与 Polycomb 的拮抗：</strong> SMARCA4 介导的染色质开放与 PRC2 复合物（EZH2）介导的染色质致密化（H3K27me3）形成动态平衡。SMARCA4 缺失会导致这种平衡向 PRC2 倾斜，导致关键抑癌基因被异常沉默。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>SMARCA2 互补性：</strong> 在正常细胞中，SMARCA4 和 SMARCA2 功能部分重叠。当 SMARCA4 突变缺失时，某些肿瘤细胞会极度依赖剩余的 <strong>SMARCA2 (BRM)</strong> 来维持基本的生存功能，这构成了“合成致死”治疗的基础。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：从罕见病到泛癌种</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        SMARCA4 的失活定义了几个极其恶性的肿瘤实体，其临床进展极快，预后极差。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">小细胞卵巢癌高钙血症型 (SCCOHT)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">双等位基因失活 (>95%)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">一种主要发生于年轻女性的极其罕见且致命的卵巢肿瘤。SMARCA4 缺失是其<strong>唯一</strong>且特征性的驱动突变，可以说是单基因驱动的癌症。免疫组化 BRG1 缺失是诊断金标准。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">SMARCA4 缺失性未分化肿瘤 (SD-UT)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">体细胞失活</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">主要发生于胸腔（纵隔/肺），曾被称为“SMARCA4 缺失性非小细胞肺癌”。表现为横纹肌样特征，侵袭性极强，对传统化疗和免疫治疗反应较差，预后显著差于普通肺癌。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">非小细胞肺癌 (NSCLC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">突变 (10%)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常与其他驱动基因（如 KRAS, STK11）共突变。SMARCA4 突变（非缺失型）的 NSCLC 患者可能对免疫检查点抑制剂有较好的反应，但这仍有争议。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Coffin-Siris 综合征</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">生殖系杂合突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">一种多系统发育障碍，表现为智力障碍、第五指/趾甲发育不全和粗糙面容。这反映了 SMARCA4 在正常神经发育中的关键作用。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：合成致死与表观重编程</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        SMARCA4 缺失属于“功能丧失”突变，难以直接设计抑制剂。目前的治疗策略集中在利用其缺失产生的依赖性漏洞。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>合成致死靶点：SMARCA2 (BRM)：</strong>
            <br>SMARCA4 缺失的肿瘤细胞为了维持基本的染色质重塑功能，变得极度依赖其旁系同源物 <strong>SMARCA2</strong>。选择性降解或抑制 SMARCA2（如 PROTACs 或 ATP 酶抑制剂）可特异性杀死 SMARCA4 缺失细胞，而对正常细胞（拥有 SMARCA4）毒性较小。这是目前最热门的研发方向。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>EZH2 抑制剂：</strong> 如 <strong>[[Tazemetostat]]</strong>。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*原理：SMARCA4 缺失打破了 SWI/SNF 与 PRC2 的平衡，导致 EZH2 介导的抑制过度。抑制 EZH2 可能恢复部分抑癌基因的表达。已在 SCCOHT 等肿瘤中开展临床试验。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CDK4/6 抑制剂：</strong>
            <br>SMARCA4 缺失常导致 Cyclin D1 表达下调，这似乎是矛盾的。然而，研究发现 SMARCA4 缺失细胞可能对细胞周期检查点抑制剂（如 CDK4/6 抑制剂）更加敏感，这与其特定的细胞周期依赖性有关。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>SWI/SNF 复合物：</strong> 细胞内最高级的染色质重塑机器，SMARCA4 是其核心。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>SCCOHT：</strong> 一种几乎 100% 由 SMARCA4 缺失驱动的卵巢癌，是研究该基因功能的最佳模型。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>合成致死 (Synthetic Lethality)：</strong> 针对 SMARCA4 缺失肿瘤的主要治疗逻辑（靶向 SMARCA2）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>横纹肌样特征 (Rhabdoid Features)：</strong> SMARCA4 缺失肿瘤常见的病理形态学改变。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Witkowski L, et al. (2014).</strong> <em>Germline and somatic SMARCA4 mutations characterize small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type.</em> <strong>Nature Genetics</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：里程碑式发现。与 Jelinic 等人同期发表，确定了 SMARCA4 双等位基因失活是 SCCOHT 的单一驱动事件，将这种致命卵巢癌定义为一种 SWI/SNF 缺陷病。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Oike T, et al. (2013).</strong> <em>A synthetic lethality-based strategy to treat cancers harboring a structural instability in the chromatin remodeling complex SWI/SNF.</em> <strong>Cancer Research</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：早期概念验证。提出了靶向 SMARCA2 在 SMARCA4 缺失肿瘤中诱导合成致死的策略，为后续药物开发奠定了理论基础。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Rekhtman N, et al. (2016).</strong> <em>SMARCA4-deficient thoracic sarcomatoid tumors represent primarily smoking-related undifferentiated carcinomas rather than primary thoracic sarcomas.</em> <strong>Journal of Thoracic Oncology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：病理学重分类。明确了胸部“SMARCA4 缺失性未分化肿瘤”这一独特临床病理实体，将其与普通肺癌和肉瘤区分开来。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Kadoch C, Crabtree GR. (2015).</strong> <em>Mammalian SWI/SNF chromatin remodeling complexes and cancer: Mechanistic insights gained from human genomics.</em> <strong>Science Advances</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：权威综述。系统总结了 BAF 复合物亚基突变在人类癌症中的普遍性（~20%），并深入探讨了其致癌的表观遗传机制。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Farnaby W, et al. (2019).</strong> <em>BAF complex vulnerabilities in cancer demonstrated via structure-based PROTAC design.</em> <strong>Nature Chemical Biology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：药物研发突破。设计了首个针对 SMARCA2/4 的 PROTAC 降解剂，并在 SMARCA4 突变细胞中验证了降解 SMARCA2 的强效抗肿瘤活性。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">SMARCA4 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[SCCOHT]] • [[SWI/SNF复合物]] • [[SMARCA2]] • [[合成致死]] • [[EZH2]] • [[未分化肿瘤]] • [[染色质重塑]] • [[PROTAC]]
        </div>
    </div>

</div>