查看“SRSF2”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>SRSF2</strong>（Serine and Arginine Rich Splicing Factor 2），历史上常被称为 <strong>SC35</strong>，是丝氨酸/精氨酸富集蛋白（SR 蛋白）家族的核心成员。它不仅是<strong>[[剪接体]]</strong>（Spliceosome）的关键组分，负责识别前体 mRNA 上的<strong>外显子剪接增强子</strong>（ESE），促进内含子的移除和外显子的连接，还参与转录延伸和基因组稳定性的维护。在临床血液学中，SRSF2 是<strong>[[骨髓增生异常综合征]] (MDS)</strong> 和<strong>[[慢性粒单核细胞白血病]] (CMML)</strong> 中最高频突变的基因之一。其突变几乎无一例外地发生在 <strong>Pro95 (P95)</strong> 热点位点。这种突变并不会使蛋白失活，而是发生“功能改变”（Change-of-Function），改变了 SRSF2 对 RNA 序列的结合偏好，导致全基因组范围内的异常<strong>[[可变剪接]]</strong>，进而驱动髓系肿瘤的发生。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">SRSF2 (SC35) · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:SRSF2_Protein_Structure.png|100px|SRSF2 结构域 (RRM/RS)]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">剪接调控因子 / 髓系肿瘤驱动基因</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>SRSF2</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">全称</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Serine and Arginine Rich Splicing Factor 2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">曾用名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">SC35, SFRS2, PR264</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">17q25.1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">6427</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">10784</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Q01130</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">热点突变</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;"><strong>P95H, P95L, P95R</strong></td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：P95 突变与 RNA 结合偏好偏移</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        SRSF2 包含一个 N 端的 RNA 识别基序（RRM）和一个 C 端的富精氨酸/丝氨酸结构域（RS domain）。P95 突变通过改变 RNA 结合特异性，从根本上重塑了转录组。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>野生型功能：</strong> 
            <br>正常的 SRSF2 通过其 RRM 结构域结合前体 mRNA 上的 <strong>GGNG</strong>（G=鸟嘌呤）富集序列（Exonic Splicing Enhancers, ESEs）。这种结合招募 U1 snRNP 和 U2AF 因子，定义外显子边界，促进外显子保留（Exon Inclusion）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>P95 突变机制 (Motif Switch)：</strong>
             
            <br><strong>Pro95</strong> 位于 RRM 结构域与 RNA 直接接触的关键位置。当 Pro 突变为 His、Leu 或 Arg 时，SRSF2 对 RNA 序列的亲和力发生偏移：
            <br>- <strong>野生型偏好：</strong> G-rich (GGNG)
            <br>- <strong>突变型偏好：</strong> C-rich (CCNG)
            <br>这导致 SRSF2 错误地结合到本不该结合的位点，或无法结合原本的目标位点，引起大量基因的<strong>外显子跳跃</strong>（Exon Skipping）或内含子保留。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>关键下游靶点 (EZH2)：</strong>
            <br>SRSF2 P95 突变最著名的下游效应是导致 <strong>[[EZH2]]</strong>（PRC2 复合物核心）发生异常剪接。突变型 SRSF2 促使 EZH2 包含一个带有提前终止密码子的“毒性外显子”，引发<strong>[[无义介导的mRNA降解]] (NMD)</strong>，导致 EZH2 蛋白水平下降。这种“表观遗传协同”作用是 MDS 发病的重要机制。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：CMML 的特征性标志</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        SRSF2 突变是髓系肿瘤中最为常见的剪接体突变之一，具有高度的疾病特异性和预后价值。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变频率</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[慢性粒单核细胞白血病]] (CMML)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>40% - 50%</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">SRSF2 突变是 CMML 的分子标志。它常与 <strong>[[TET2]]</strong> 突变共存（Co-occurrence），两者协同驱动单核细胞增生。携带 SRSF2 突变的 CMML 患者通常白细胞计数较高，向急性白血病转化的风险增加，总体<strong>预后较差</strong>。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[骨髓增生异常综合征]] (MDS)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">10% - 15%</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常见于多系发育异常的 MDS。SRSF2 突变通常是“早期”事件（Founder mutation）。值得注意的是，SRSF2 突变与 [[SF3B1]] 和 [[U2AF1]] 突变通常<strong>互斥</strong>（Mutually Exclusive），这意味着一个肿瘤细胞通常只能承受一个剪接体核心突变带来的压力。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">急性髓系白血病 (AML)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">~10%</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">多见于继发性 AML（由 MDS 转化的 AML）。在初发性 AML 中，SRSF2 突变被归类为“不良预后”组，对标准大剂量化疗的反应往往不如野生型。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：利用剪接压力</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        由于 SRSF2 突变细胞已经处于“剪接压力”（Splicing Stress）的边缘，进一步干扰剪接机制可能导致细胞死亡（合成致死），这成为主要的治疗思路。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>剪接体调节剂 (Spliceosome Modulators)：</strong>
            <br><strong>[[H3B-8800]]</strong>。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*机制：这是一种口服的 SF3B1 复合物调节剂。虽然直接靶点是 SF3B1，但在临床前模型中，携带 SRSF2（或 SF3B1/U2AF1）突变的细胞对 H3B-8800 表现出优先的敏感性，因为它加剧了原本脆弱的剪接效率，导致致死性的内含子滞留。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>去甲基化药物 (HMA)：</strong>
            <br><strong>[[阿扎胞苷]] (Azacitidine)</strong>、<strong>[[地西他滨]] (Decitabine)</strong>。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*观察：临床回顾性数据表明，携带 SRSF2 突变的 MDS/CMML 患者对低甲基化药物（HMA）的反应率可能高于野生型患者，但这尚未完全达成共识，可能与 TET2 共突变有关。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>靶向 R-loop 和 DNA 损伤：</strong>
            <br>SRSF2 突变会导致基因组中 <strong>R-loop</strong>（RNA:DNA 杂合链）积累，引起复制压力和 DNA 损伤。因此，ATR 抑制剂或 PARP 抑制剂可能对这类肿瘤具有合成致死效应。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[可变剪接]] (Alternative Splicing)：</strong> SRSF2 调控的核心生物学过程。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[CMML]]：</strong> SRSF2 突变率最高的疾病。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[P95突变]]：</strong> 改变 RNA 结合特异性的关键热点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[EZH2]]：</strong> 因 SRSF2 突变而发生异常剪接降解的抑癌基因。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[H3B-8800]]：</strong> 针对剪接体突变肿瘤的在研药物。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Kim E, et al. (2015).</strong> <em>SRSF2 Mutations Contribute to Myelodysplasia by Mutant-Specific Effects on Exon Recognition.</em> <strong>[[Cancer Cell]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制突破。该研究权威性地揭示了 P95 突变的分子机理，证明突变改变了 SRSF2 对 RNA 序列的识别偏好（从 G-rich 变为 C-rich），而不是简单的功能丧失，确立了“功能改变”模型。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Zhang J, et al. (2015).</strong> <em>Dysregulation of EZH2 expression in myelodysplastic syndromes.</em> (相关 SRSF2 机制见同期的 <strong>[[PNAS]]</strong> 或 <strong>[[Nature Communications]]</strong>). <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：下游靶点。Komeno 等人（2015）和 Kim 等人的工作共同发现，SRSF2 突变导致 EZH2 的 mRNA 发生包含“毒性外显子”的异常剪接，从而通过 NMD 途径降解 EZH2，解释了 MDS 中表观遗传失调的来源。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Papaemmanuil E, et al. (2011).</strong> <em>Somatic SF3B1 mutation in myelodysplasia with ring sideroblasts.</em> (SRSF2 数据见后续大规模 MDS 测序文章，如 <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>, 2013: <em>Clinical significance of SF3B1 mutations...</em>). <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床图谱。Haferlach 或 Papaemmanuil 团队的大规模测序研究确立了 SRSF2 在 MDS 和 CMML 中的高频突变地位及其与不良预后的相关性。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Lee, S.C., et al. (2016).</strong> <em>Modulation of splicing catalysis for therapeutic targeting of leukemia with mutations in secondary 3' splice site factors.</em> <strong>[[Nature Medicine]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：药物开发。展示了剪接体调节剂（如 E7107 或 H3B-8800）如何优先杀伤携带剪接体突变（包括 SRSF2）的白血病细胞，验证了利用剪接压力进行治疗的可行性。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Yoshida, K., et al. (2011).</strong> <em>Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现之源。小川诚司团队首次在 MDS 中系统性地发现了剪接体基因突变群（SF3B1, SRSF2, U2AF1, ZRSR2），这是血液肿瘤基因组学的里程碑事件。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">SRSF2 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[骨髓增生异常综合征]] • [[慢性粒单核细胞白血病]] • [[可变剪接]] • [[EZH2]] • [[TET2]] • [[H3B-8800]] • [[P95突变]] • [[SF3B1]]
        </div>
    </div>

</div>